馮勝民，張幸國

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 杭州 310003

我國2009版《國家基本藥物目錄》主要適用于基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，新版《國家基本藥物目錄》(2012版)已由中華人民共和國衛(wèi)生部公布，于2013年5月1日起施行，是各級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用藥品的依據(jù)，與2009版相比，2012版新增了213個中、西藥品，其中抗血栓藥新增了氯吡格雷、低分子肝素和尿激酶。本文根據(jù)2011-2013年杭州地區(qū)藥品消耗相關(guān)數(shù)據(jù)，對新增抗血栓藥進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料 本文原始數(shù)據(jù)由上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所《長江流域醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)》提供。數(shù)據(jù)系杭州地區(qū)26家醫(yī)院2011-2013年藥品信息，其中三級醫(yī)院17家，二級醫(yī)院9家，內(nèi)容包括藥品種類、藥品名稱、數(shù)量、金額、生產(chǎn)廠家等，利用Excel 軟件，按金額排序?qū)λ幤奉悇e、品種、生產(chǎn)廠家進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 方法 采用金額分析法、數(shù)據(jù)匯總法。

2 結(jié)果

將《國家基本藥物目錄》(2012版)新增抗血栓藥物的購藥金額和增長率進(jìn)行統(tǒng)計，詳見表1；國產(chǎn)、合資和進(jìn)口產(chǎn)品的分列數(shù)據(jù)，詳見表2。

3 分析與討論

目前，臨床治療血栓栓塞性疾病主要有三類藥物：抗血小板聚集藥、抗血凝藥和溶栓藥。

3.1 抗血小板聚集藥 血液循環(huán)中的血小板除了主要參與止血功能外，還有許多其它的重要作用。日益增多的證據(jù)表明：血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成過程中均起重要作用，因而抗血小板藥物的臨床目前多應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病方面。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示了抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預(yù)防的益處。 正常血液循環(huán)中血小板并不黏附在血管內(nèi)皮上，而當(dāng)血管壁損傷時，血小板黏附在異常或損傷的內(nèi)皮表面后，血小板互相聚集，并釋放出二磷酸腺苷(ADP)，使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集，形成牢固而不能解聚的團(tuán)塊(血栓)。由此可見，在動脈血栓的形成過程中，血小板聚集是起始步驟或觸發(fā)步驟，因此，抗血小板治療是心血管領(lǐng)域最常用的治療策略。用于急性冠脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成臨床常規(guī)，另外對無法應(yīng)用華法林抗凝治療的心房顫動者，抗血小板治療可以安全替代。目前常規(guī)應(yīng)用的抗血小板藥物是阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷是《國家基本藥物目錄》(2012版)新增加藥物，選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板的聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。對血小板ADP受體的作用是不可逆的。近幾年國外一系列大型臨床試驗已經(jīng)證實了氯吡格雷在抗血小板治療方面超越阿司匹林的療效和安全性。多個用藥數(shù)據(jù)庫顯示：氯吡格雷在2012年《衛(wèi)生部醫(yī)院管理合作項目》的數(shù)據(jù)單品種金額排序中居第6位；在《全國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)》數(shù)據(jù)顯示：北京、廣東第1位，上海第2位；2010年全球TOP20藥品排名第2位，本文的研究數(shù)據(jù)顯示：氯吡格雷在杭州地區(qū)入網(wǎng)醫(yī)院的用量逐年增長，3年增長率分別為12.68% 和19.85%。由表2可知：國產(chǎn)藥的增長率明顯高于進(jìn)品藥，但進(jìn)口藥的權(quán)重是國產(chǎn)藥的7.5倍、6倍和4.3倍。研究發(fā)現(xiàn)ACS及PCI后應(yīng)用國產(chǎn)氯吡格雷與進(jìn)口氯吡格雷具有同樣良好的抗血小板作用和安全性[1]，上述臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)可能是支持氯吡格雷進(jìn)入《國家基本藥物目錄》(2012版)的依據(jù)。但抗血小板藥物是一把雙刃劍，在抗血小板聚集的同時可導(dǎo)致出血，據(jù)Serebruany. V等[2]文獻(xiàn)顯示，長期服用抗血小板藥物與56.5%～60.7%的出血事件有關(guān)，最常見的是消化道出血。所以，臨床上氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)通常聯(lián)合應(yīng)用。因氯吡格雷在體內(nèi)發(fā)揮作用需經(jīng)過P450酶系轉(zhuǎn)化為有抗血小板聚集作用的活性產(chǎn)物2-氧氯吡格雷，因此，體內(nèi)P450酶系的活性強(qiáng)弱直接影響到氯吡格雷的藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)。CYP2C19是氯吡格雷的代謝過程中的關(guān)鍵酶之一。因此，如果該酶性質(zhì)發(fā)生改變，就不可避免地對氯吡格雷的抗血小板效果產(chǎn)生影響。PPIs的代謝過程也是由細(xì)胞色素P450同工酶參與的，主要有CYP2C19及CYP3A4。奧美拉唑是目前研究得最多的PPIs，其代謝途徑主要是通過CYP2C19羥化生成5-羥基奧美拉唑，并經(jīng)CYP3A硫化氧化作用生成奧美拉唑砜[3]。氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑合用時，都需經(jīng)過CYP2C19代謝，就降低了氯吡格雷的藥物代謝，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物減少，抗血小板能力下降，這與臨床療效密切相關(guān)，特別是最近發(fā)表的許多臨床研究都表明，PPIs會影響氯吡格雷的藥效動力學(xué)及臨床療效。另外，Simont等研究表明在服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中CYP2C19等位基因突變患者較野生型的患者發(fā)生心血管事件的概率更大，且這個差異在PCI后的病人中更加明顯。根據(jù)目前發(fā)表的臨床試驗結(jié)果，可以明確PPIs會降低氯吡格雷的抗血小板活性，從而增加心血管事件的概率，而CYP2C19基因多態(tài)性對PPIs及氯吡格雷的聯(lián)合用藥也產(chǎn)生較大影響，弱代謝型患者聯(lián)合用藥發(fā)生心血管事件的概率更高。但不同的PPIs之間存在代謝途徑和對同工酶親和力的差異。研究發(fā)現(xiàn)PPIs比較中，泮托拉唑?qū)450同工酶的親和力和抑制作用最小，藥物之間相互作用最少，埃索美拉唑其次，而親和力和抑制作用最強(qiáng)的是奧美拉唑和蘭索拉唑。因此，氯吡格雷與PPIs合用時，選用泮托拉唑比較適合。

表1 新增抗血栓藥物的購藥金額和增長率 單位：萬元(RMB)Tab1 Annual to tal Pu rchase sum and g row th rate o f added an tith rom botic d rugs

表2 國產(chǎn)、合資和進(jìn)口的購藥金額和增長率 單位：萬元(RMB)Tab2 Sum and g row th rate o f state-ow ned enterp rise and foreign investm en t and join t ven tures

氯吡格雷是經(jīng)臨床循證醫(yī)學(xué)證實的可常規(guī)運(yùn)用的有效的抗血小板聚集的藥物，入選《國家基本藥物目錄》理由充分。但氯吡格雷的不良反應(yīng)除了消化道出血以外，還有中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害、腹痛、食欲減退、胃炎、便秘、皮疹等，可能會影響其長期服用。綜上所述，臨床醫(yī)生在抗血小板治療時，不僅要考慮藥物特性和個體差異，還應(yīng)權(quán)衡藥物療效和安全性，從而制定最合理的治療方案，最大限度地讓患者受益。

3.2 抗血凝藥

2009版《國家基本藥物目錄》中的抗血凝藥有肝素和華法令，2012版新增了低分子肝素。低分子肝素由肝素經(jīng)酶學(xué)或化學(xué)方法解聚而成，其分子量是非均勻性的，由于其分子鏈較短，抗Xa活性強(qiáng)而持久，對凝血酶抵制作用較弱，對血小板的功能影響較小，因而在抗血栓的同時發(fā)生出血的危險性較小。根據(jù)分子量、鏈末端結(jié)構(gòu)和化合物結(jié)合的鹽類不同，杭州地區(qū)市場上使用的主要有那曲肝素鈣、依諾肝素鈉和達(dá)肝素鈉，它們的特點主要體現(xiàn)在抗Xa活性、生物利用度和半衰期等。杭州地區(qū)的消耗量逐年增長，增幅趨緩(詳見表1)，但不同的制劑的臨床應(yīng)用趨勢有一定差異。

3.2.1 那曲肝素鈣 平均分子量3600～5000，抗Xa/Ⅱa活性比值為4:1，皮下注射生物利用度接近100%，tmax為3h，t1/2為3.5h。臨床主要用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病和血液透析時預(yù)防凝血。增長率為86.8%和12.8%，臨床用量主要是進(jìn)口產(chǎn)品，國產(chǎn)制劑只占6%。

3.2.2 達(dá)肝素鈉 平均分子量5000，抗Xa/Ⅱa活性比值為2.2:1，皮下注射生物利用度接近90%，2～4h起效， t1/2為3～4h；靜脈注射3m in起效，t1/2為2h。臨床用于治療深靜脈血栓，預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓的形成，不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死，血液透析和血液過濾期間預(yù)防凝血等。臨床使用的有商品名為法安明的進(jìn)口產(chǎn)品，用量每年下降，增長率分別是-44.9%和-21.4%；而商品名為吉派林的國產(chǎn)藥的用量波動較大，增長率為-40.6%和30.6%。

3.2.3 依諾肝素鈉 平均分子量3500～5000，抗Xa/Ⅱa活性比值為4:1，皮下注射生物利用度接近100%，tmax為3～5h，臨床主要用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，血液透析時預(yù)防凝血，不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死。杭州地區(qū)使用的是商品名為克賽的制劑，每年的消耗金額為100萬左右，用量相對穩(wěn)定。

數(shù)據(jù)表明：杭州地區(qū)入網(wǎng)醫(yī)院臨床使用低分子肝素的產(chǎn)品以進(jìn)口產(chǎn)品為主，國產(chǎn)藥的市場份額較小，但增長幅度國產(chǎn)藥大于進(jìn)口藥(詳見表2)，可能與國產(chǎn)藥基數(shù)較小有關(guān)。

3.3 溶栓藥 2009版《國家基本藥物目錄》沒收載溶栓藥，2012版入選了尿激酶。尿激酶是第一代溶栓藥，是一種特殊的蛋白水解酶，主要由腎小球上皮細(xì)胞合成和分泌，可從尿液中提取獲得，無抗原性；目前多采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)。尿激酶直接作用于血塊表面的纖溶酶原，使纖溶酶原分子中的精氨酸560-纈氨酸561間的肽鍵斷裂，形成纖溶酶，發(fā)揮溶栓作用。本品t1/2為20m in，能迅速溶解新鮮血栓，作用短暫?？捎糜谥委熝ㄋㄈ约膊?，如深靜脈血栓形成、周圍動脈血栓、急性肺栓塞、血管外科手術(shù)后的血栓形成等。杭州地區(qū)臨床所用的均為國產(chǎn)制劑，而且每年用量銳減(詳見表2)。常用的溶栓藥按其作用方式分兩類：一類是非選擇性纖溶劑，如第一代的尿激酶、鏈激酶，無論對血栓部位或循環(huán)中的纖溶系統(tǒng)均有作用，因此，劑量較大時可出現(xiàn)周身出血的不良反應(yīng)，這可能是尿激酶近年用量減少的主要原因。另一類是選擇性纖溶劑，如第二代的重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，如阿替普酶(rt-PA)、沙蘆普酶(rscu-PA)，這些藥物選擇性地作用于血栓部位，激活血栓部位結(jié)合的纖溶酶原，起到溶栓作用，而不發(fā)生明顯的全身纖溶狀態(tài)，更加安全、有效。

近10多年來，血栓栓塞疾病的防治取得良好發(fā)展，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥優(yōu)于華法林的理想結(jié)果，為冠狀動脈內(nèi)支架置入的血栓防治提供了令人信服的證據(jù)。低分子肝素在心血管血栓栓塞防治的幾乎所有領(lǐng)域積累了優(yōu)于普通肝素的證據(jù)。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)發(fā)布的溶栓和抗栓治療指南是目前國際上最權(quán)威的血栓栓塞性疾病治療指南之一，ACCP7的公布，標(biāo)志著抗凝治療已進(jìn)入低分子肝素時代，同時啟動了低分子肝素后的新藥研發(fā)階段，臨床上長期被忽視的靜脈血栓栓塞，包括深靜脈血栓和肺血栓栓塞開始被重視。新版《國家基本藥物目錄》增添抗血栓藥是有循證依據(jù)的，符合疾病譜治療需求。并且，作者建議將來《國家基本藥物目錄》更新時增加第二代的重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，更加適應(yīng)臨床治療的客觀需要。

[1] 朱永鋒, 李繼福, 李貴雙, 等.國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷對不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板功能的影響[J]. 中國老年心腦血管病雜志, 2004, 6(6): 377-379.

[2] Serebruany V, Rao SV, Silva MA, et al. Correlation of inhibition of platelet aggregation after clopidogrel with post discharge bleeding events: assessment by different bleeding classifications[J]. Eur Heart J. 2010 Jan, 31(2): 227-235.

[3] Malfertheiner P, Mgraud F, Omorain C, et al. Current concepts in the management ofHelicobacter pylori infection-TheMastricht 2-2000 C onsensus Report[J]. A liment Pharm acol Ther, 2002, 16(2): 167-180.