楊樣新

吉非替尼小分子靶向治療對晚期非小細胞肺癌患者P-Akt及免疫功能影響研究

楊樣新

目的 探討吉非替尼小分子靶向治療對晚期非小細胞肺癌患者P-Akt及免疫功能的影響情況，從而為改善非小細胞肺癌患者的治療效果及預(yù)后提供參考。方法 吉非替尼靶向治療組（n=25）采用吉非替尼250mg/d?；熃M（n=35）采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑、培美曲塞聯(lián)合順鉑等一線化療方案。采用免疫組織化學SP法染色及逆轉(zhuǎn)錄PCR法檢測P-Akt在治療前后的表達情況。采用免疫散射比濁法,觀察所有患者治療前后IgG、IgA、IgM、C3、C4、CD4、CD8、CD4/CD8水平的變化。結(jié)果 吉非替尼靶向治療組與化療組治療效果差異無統(tǒng)計學意義；吉非替尼可抑制NSCLC患者體內(nèi)P-Akt的表達；吉非替尼可改善NSCLC患者的免疫力。結(jié)論 吉非替尼是一種療效好，可以改善患者免疫力的靶向治療藥物，可作為治療NSCLC一線治療首選藥物。

吉非替尼；非小細胞肺癌；P-Akt；免疫功能；靶向治療

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）早期癥狀不易察覺，大部分患者確診時已是晚期。目前晚期NSCLC的標準一線化療方案是含鉑類化療藥物，但總有效率不足一半，中位生存期僅為8～11個月[1]。近年來，雖然不斷有新型的化療藥物涌現(xiàn)，但是療效并沒有明顯提高，分子靶向治療為腫瘤患者帶來了新的希望。吉非替尼（Iressa）是一個選擇性表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸酶抑制劑，其療效好、副作用低、服用方便。有研究顯示，吉非替尼對亞洲人、非吸煙者、女性和腺癌患者具有較好的療效[2-3]。大量研究表明，大多數(shù)腫瘤組織中都有P-Akt的過度表達，NSCLC組織中P-Akt的表達明顯升高，而肺良性病變組織中則無P-Akt的表達[4-7]。此外，肺癌患者多為中老年人,常合并有腫瘤的異生與代謝,導致大多數(shù)患者伴有不同程度的免疫功能降低。免疫功能降低導致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)(如各種細菌、真菌、病毒感染率的增加),從而加速患者的死亡。本研究探討吉非替尼小分子靶向治療對晚期非小細胞肺癌患者中P-Akt的表達及患者免疫功能的影響，從而為提高非小細胞肺癌患者的治療及預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集江西省貴溪市人民醫(yī)院腫瘤科2014年1月～2014年12月收治的病理證實為IIIB/IV期晚期非小細胞肺癌患者60例，根據(jù)治療方式不同分為吉非替尼靶向治療組25例和化療組35例。

1.2 治療方法 吉非替尼靶向治療組采用吉非替尼250 mg/d?；熃M采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑、培美曲塞聯(lián)合順鉑等一線化療方案。病理穿刺或活檢取得肺組織，并石蠟包埋。采用免疫組織化學SP法染色及逆轉(zhuǎn)錄PCR法檢測P-Akt的治療前后表達情況。采用免疫散射比濁法，觀察所有患者治療前及治療后IgG、IgA、IgM、C3、C4、CD4、CD8、CD4/CD8水平的變化。

1.3 療效評價標準 化療組及吉非替尼靶向治療組近期療效均按照RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）標準分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、近期有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、疾病無進展生存期（PFS）、進展后生存期（PPS）和總生存期（OS）。按NCI制定的標準評價2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，評價為0～4度。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，生存率用壽命表法計算，采用Log-rank檢驗差異顯著性，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 吉非替尼靶向治療組和化療組療效比較 吉非替尼靶向治療組25例患者中2例CR（8.0%），12例PR（48.0%），7例SD(28.0%)，4例PD（16.0%），近期有效率RR為56.0%，疾病控制率DCR為84.0%，16例患者目前出現(xiàn)進展，7例死亡，無進展生存期PFS為32.3（95%CI：20.7～43.9）周，進展后生存期PPS為20.7（95%CI：9.1～31.8）周，中位總體生存期為54.1（95%CI：26.2～65.6）周，1年生存率為57%?；熃M組35例患者中3例CR（8.6%），18例PR（51.4%），9例SD(25.7%)，5例PD（14.3%），近期有效率RR為60.0%，疾病控制率DCR為85.7%，25例患者目前出現(xiàn)緩解，6例死亡，無進展生存期PFS為30.7（95%CI：19.1～42.3）周，進展后生存期PPS為20.3（95%CI：8.7～31.9）周，中位總體生存期為51.4（95%CI：24.4～62.7）周，1年生存率為52%。2組間各療效指標差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 吉非替尼靶向治療組和化療組療效比較

表2 吉非替尼靶向治療組和化療組治療前后P-Akt表達情況

2.2 吉非替尼靶向治療組和化療組治療前后P-Akt表達情況 吉非替尼治療組治療前P-Akt蛋白表達陽性率為76.0%，治療后P-Akt陽性率為38.9%，治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05)；化療組治療前P-Akt陽性率為80.0%，治療后陽性率為55.2%，治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05)；2組P-Akt的表達治療后相比較差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3 吉非替尼靶向治療組和化療組對免疫力的影響 吉非替尼靶向治療組患者血清IgG、IgA、CD4、CD4/CD8水平治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療后高于治療前，IgM、C3、C4、CD8治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義；化療組患者血清C3、C4、CD4、CD8、CD4/CD8治療后較治療前減低（P＜0.05），IgG、IgA、IgM治療后與治療前差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 吉非替尼靶向治療組和化療組對免疫力的影響(±s)

表3 吉非替尼靶向治療組和化療組對免疫力的影響(±s)

組別時間IgG（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）C3（g/L）C4（g/L）CD4（%）CD8（%）CD4/CD8治療前 7.98±3.571.45±0.991.77±1.110.82±0.450.23±0.1135.76±14.2525.39±12.211.57±0.55吉非替尼治療組治療后12.36±3.371.98±0.871.84±0.940.99±0.520.29±0.1242.10±13.7724.69±13.021.88±0.62 P值＜0.0010.0350.2140.0690.1200.0360.5890.011治療前8.12±3.761.51±0.951.82±1.020.79±0.510.25±0.1336.89±13.9924.79±12.581.60±0.63化療組治療后6.32±3.951.45±0.891.78±1.040.61±0.540.19±0.1626.63±15.2120.26±13.501.48±0.55 P值0.0960.5450.6390.0460.021＜0.0010.0110.042

3 討論

肺癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，死亡率較高，晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療方法是以化療為主的綜合治療，但是傳統(tǒng)化療效果差強人意，且不良反應(yīng)較大，損害患者免疫力。吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制劑，能競爭性結(jié)合受體ATP結(jié)合位點，從而抑制腫瘤細胞的增殖，抑制新生血管生成、腫瘤擴散和遠處轉(zhuǎn)移[8]。吉非替尼是一個耐受性較好的治療藥物，不良反應(yīng)以皮疹與消化道反應(yīng)最為常見，血液及骨髓系統(tǒng)毒副反應(yīng)少見。靶向藥物的作用是維持細胞的穩(wěn)態(tài)，減慢腫瘤的生長，減少腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但是吉非替尼治療后疾病緩解的患者與疾病穩(wěn)定患者的無進展生存期（PFS）無明顯差別。本研究通過與傳統(tǒng)化療方法相比較，觀察患者在吉非替尼治療組與化療組的治療效果，結(jié)果顯示，與化療組相比，吉非替尼治療組在PFS、PPS和OS指標中未能突顯出優(yōu)勢，這與他人的研究結(jié)果[9]相符。

Akt是體內(nèi)重要的生存信號通路PI3K/AKT的關(guān)鍵分子。P-Akt可促進腫瘤細胞的生長繁殖、侵襲轉(zhuǎn)移、促進新生血管的生成，同時可抑制細胞凋亡等，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究顯示[7]，NSCLC組織中P-Akt的表達明顯升高，其過表達與VEGF相關(guān)，P-Akt對肺癌血管生成的調(diào)節(jié)可能與VEGF上調(diào)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼治療組與化療組患者P-Akt在治療前后存在顯著差異，陽性率均有所下降，因此吉非替尼可抑制P-Akt的表達，從而抑制腫瘤細胞的成長、繁殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，同時抑制新生血管的生成。但是本研究中，吉非替尼與化療組在抑制P-Akt表達方面無顯著差異，可能與本研究納入的標本類型有關(guān)，因為有研究表明吉非替尼對鱗癌幾乎沒作用，主要作用于肺腺癌[10]。

資料顯示，吉非替尼可以改善患者的生活質(zhì)量。本研究通過吉非替尼對患者免疫力的影響來評估吉非替尼對患者生活質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示，吉非替尼靶向治療組患者血清IgG、IgA、CD4、CD4/CD8水平治療后較治療前有所升高，故腫瘤患者的免疫力可能有所增強。大量研究表明，傳統(tǒng)化療藥物損害患者免疫系統(tǒng)，致使免疫力極度下降。肺癌患者多為老年人，且合并免疫力低下，故在治療腫瘤的同時不能損傷患者免疫力，所以靶向治療是很好的選擇。但是，分子靶向治療藥物耐藥問題卻極大地限制了分子靶向藥物的應(yīng)用,尋找克服耐藥性的方法是今后分子靶向藥物研究的熱點[11]。

綜上所述，吉非替尼是一種療效好、能改善患者免疫力的靶向治療藥物，可作為治療NSCLC一線治療首選藥物。

[1] De Petris L,Crino L,Scagliotti GV,et al.Treatment of advanced nonsmall cell lung cancer[J].Ann Oncol,2006,17(Suppl 2):36-41.

[2] Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gafitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advance nonsmall-cell lung cancer:results from a randomized,placebocontrolled,multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. Lancet,2005,366(9496):1527-1537.

[3] Kim ES,Hirsh V,Mok T,et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST):a randomized phase Ⅲtrial[J].Lancet,2008,372(9652):1809-1818.

[4] Itoh N,Semba S,Ito M,et al.Phosphorylation of Akt/PKB is required for suppression of cancer cell apoptosis and tumor progression in human colorectal carcinoma[J].Cancer,2002,94(12):3127.

[5] Xu X,Sakon M,Nagano H,et al.Akt2 expression correlates with prognosis of human hepatocellular carcinoma[J].Oncol Rep,2004,11(1):25. [6] 劉紅，張茂林，王靜，等.肺癌組織中Akt2、p-Akt蛋白的表達[J].鄭州大學學報（醫(yī)學版），2007，42（7）：674-678.

[7] 李俠，王玲，高錫剛，等.P-AKT、VEGF、MVD在非小細胞肺癌的表達及相關(guān)性分析[J].實用醫(yī)藥雜志，2009，26（2）：3-7.

[8] Brehmer D,Greff Z,Godl K,et al.Cellular targets of gefitinib[J].Cancer Res,2005,65(2):379-382.

[9] 郭繼武，馬彬，周慧銀，等.吉非替尼治療非小細胞肺癌的meta分析[J].中國肺癌雜志，2011,14（4）：351-358.

[10] 鄭華，王敬萍，孟棄逸，等.吉非替尼（Iressa）在晚期肺腺癌的靶向治療療效觀察[J].中國肺癌雜志，2007,10（6）：229-234.

[11] 洪英財，王正，楊林.肺癌分子靶向藥物耐藥機制的研究進展[J].當代醫(yī)學，2011，17（24）:29-30.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.31.021

江西 335400 江西省貴溪市人民醫(yī)院藥劑科 （楊樣新）