□ 徐光煒

癌癥治療的又一新招

□ 徐光煒

徐光煒教授現(xiàn)任《癌癥康復(fù)》雜志名譽主編，北京市腫瘤防治研究所、北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院名譽所、院長，中國抗癌協(xié)會名譽理事長、中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會名譽主任委員等。擅長治療腫瘤外科疾病，如乳腺癌、消化道腫瘤等。

消息傳來，最近美國Kite及Juno兩個從事生物技術(shù)的小公司，各擁有員工僅20人左右，在短短一天內(nèi)均融資達(dá)一億美元以上，令人咋舌！何以如此？原來他們掌握了一項叫CAR-T的技術(shù)，據(jù)稱這一技術(shù)或許能治愈癌癥，如此誘人的前景，豈非令人向往。

眾所周知，癌癥的三大傳統(tǒng)治療方法——手術(shù)、放療、化療，近半世紀(jì)來已有長足進(jìn)步，腫瘤外科已從傳統(tǒng)的最大可切除范圍的根治手術(shù)向最少可治愈性切除轉(zhuǎn)變；放療也從區(qū)域性放療向三維定位的精準(zhǔn)放療發(fā)展；化療更已從敵我難分全身受累的治療，轉(zhuǎn)向有針對性專治癌瘤的靶向治療。從而可設(shè)計更符合每一患者具體病情的個體化綜合治療，使療效有較大幅度的提高，甚至在某些國家及地區(qū)隨著早期發(fā)現(xiàn)技術(shù)的改善，已出現(xiàn)癌癥死亡率或某些單一病種的死亡率下降的趨勢。但令人遺憾的是已有轉(zhuǎn)移的癌癥患者，其療效仍不令人滿意，死亡率并無明顯的下降，因此在加強(qiáng)癌癥預(yù)防的同時，探索新的治療方法仍是降低癌癥危害的重要舉措。近年來癌癥的免疫治療又再度引起人們的重視。

其實免疫治療有如包含各種化學(xué)藥物及治療方案的癌癥化學(xué)療法，只是一種治療方法的總稱，乃是調(diào)動或激發(fā)人體自身的免疫能力，來抵御或消滅癌細(xì)胞，以達(dá)治愈的目的。前者是“祛邪”以“扶正”，而后者則是“扶正”以“祛邪”，殊途同歸，目的均是克敵制勝，治療癌癥。

由此可見，籍免疫療法治療癌癥并非新鮮事，人們知道患者體內(nèi)的T細(xì)胞，有清除癌細(xì)胞之能也已有數(shù)十年之久，各種免疫治療方法也屢見不鮮。由于該療法是調(diào)動自身之免疫力，而非取自外來的各種具有細(xì)胞毒的化學(xué)藥物，這就免除了各種敵我不分的化療藥物，在殺傷癌細(xì)胞之余不可避免地使正常細(xì)胞也受損傷，因而產(chǎn)生令人生畏的各種副作用之弊，理所當(dāng)然的倍受關(guān)注。但遺憾的是以往各種免疫療法，尤其是近年來人們頗寄以希望的各種細(xì)胞免疫療法，也“只聽樓梯響，未見佳人來”，雖見不少科學(xué)性頗強(qiáng)、效果也不錯的實驗數(shù)據(jù)報道，但鮮見有明顯的臨床療效。緣于癌癥細(xì)胞乃是由自體細(xì)胞變異而成，此一癌變過程，又歷時須10年左右，雖具有抗原性，但甚弱，難以如外來侵入的異體般地有較強(qiáng)抗原性，易于被人體的免疫細(xì)胞所識別，而加以消減。正如久臥身旁，然已失節(jié)叛敵的昔日伙伴，不易被人察覺，雖有嚴(yán)密的保衛(wèi)防御系統(tǒng)，但因該類敵人缺乏如外敵入侵的明顯標(biāo)記，難以發(fā)現(xiàn)并將其清除，而終釀成大禍。當(dāng)今世界恐怖分子屢屢得手，制造恐怖事件，其理也類同。所以如何提高人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，識別已癌變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的能力，就成為免疫療法能否獲勝的重要關(guān)鍵。

所謂這種新被人們開發(fā)的CAR-T技術(shù)，其全稱是Chimeric Antigen Receptor T-cell，也即是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這一嵌合抗體技術(shù)雖已建立若干年，但直至最近才被改良使用到臨床上，作為一種新型的細(xì)胞免疫療法。雖也類同于其他免疫療法，利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，其特點是這種經(jīng)特殊處理后的免疫細(xì)胞，其識別癌細(xì)胞的能力得到極大的提高，從而能更強(qiáng)有力地殺傷癌細(xì)胞，而且由于這種療法是取自自身的細(xì)胞，而不是一種藥物，因此當(dāng)然地就沒有那些藥物所引發(fā)的一系列副作用，但其具體操作步驟較復(fù)雜。

首先，需先從患者靜脈取自身的血液，以分離免疫T細(xì)胞，當(dāng)然此種細(xì)胞識別癌細(xì)胞的能力甚差，需加以特殊培訓(xùn)以增強(qiáng)其識別能力。這就需利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個不但能提高其對腫瘤細(xì)胞的識別能力，且可同時激活其殺死腫瘤細(xì)胞能力的嵌合抗體，使這一久已存在于人體的T細(xì)胞，經(jīng)此番改造后就搖身一變，立馬華麗轉(zhuǎn)身為身強(qiáng)力壯帶著GPS導(dǎo)航、反應(yīng)敏捷的CAR-T細(xì)胞，而且能專一地尋找癌細(xì)胞，并發(fā)動自殺性襲擊，與其同歸于盡，有如從恐怖營中強(qiáng)化訓(xùn)練出專事自殺性爆炸的恐怖分子。為了對付數(shù)量龐大的癌細(xì)胞，當(dāng)然就須一定數(shù)量的CAR-T細(xì)胞，才能將其分批消減，因此一旦培育成功，就需大量繁殖，在體外加以培養(yǎng)使其擴(kuò)增，一般一個病人需要幾十億甚至上百億的CAR-T細(xì)胞，才能滿足治療的要求，當(dāng)然瘤體越大，所需的細(xì)胞也越多。把這些擴(kuò)增好的細(xì)胞分批輸回病人體內(nèi)，當(dāng)然需嚴(yán)密監(jiān)視病人，以防患者可能出現(xiàn)的反應(yīng)，尤其在細(xì)胞輸入后的最初幾天。以上只是簡單介紹此療法，當(dāng)然，這是一頗為復(fù)雜、技術(shù)要求頗高的過程，每一步驟均有相應(yīng)的技術(shù)問題，均須嚴(yán)格的按規(guī)定操作。

值得一提的是目前除早期癌癥予以根治性切除或放療有望將其治愈外，對已有轉(zhuǎn)移的侵襲性癌癥，很少能治愈，即使現(xiàn)今人們寄予重望的靶向治療，也僅能獲“延長患者壽命”，“提高生活質(zhì)量”之效。即使像格列衛(wèi)（Gleevec）這樣的靶向治療中的領(lǐng)軍藥物，雖能使某些癌癥的五年生存有較大幅度的提高，但也難達(dá)到治愈目的。

而這一問世僅數(shù)年的CAR-T療法，雖為時尚短，但早期治療的一些重癥病人，至今尚未見復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。這些令人無以置疑的早期成功，就使人們對其今后的發(fā)展寄以無限的希望。

那么，此療法是否已盡善盡美，有百利而無一害呢？當(dāng)然不是，此療法最大的風(fēng)險就是所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴，也名之為細(xì)胞因子釋放綜合癥。其因是當(dāng)T細(xì)胞在殺傷其他細(xì)胞時會釋放很多蛋白，名為細(xì)胞因子，以激活更多的免疫細(xì)胞共同對抗這些病原體，將其快速清除，就是所謂的炎癥反應(yīng)。正如人們熟知的當(dāng)發(fā)生扁桃體炎時，會有高燒等全身反應(yīng)。那么，我們可以設(shè)想，當(dāng)大量的癌細(xì)胞被CAR-T細(xì)胞殺死破壞，既多且速，瞬間會釋放大量細(xì)胞因子，豈非令患者陷入高燒的困境，這就是所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴，甚或可使患者昏迷。當(dāng)然，人們在取得經(jīng)驗后及時采取抗炎癥的措施可使其化險為夷。總之，在此療法加以不斷的完善及發(fā)展后，我們有理由期待更多的好消息。