左 暉，沈悅海，郭曉汐，王冠林，張寬仁*

(1.昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 分子藥理組, 云南 昆明 650504；2.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院 藥劑科, 云南 昆明 650032)

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短篇綜述

系統(tǒng)生物學(xué)指導(dǎo)下基于TRAIL網(wǎng)絡(luò)靶向抗腫瘤研究進(jìn)展

左 暉1,2，沈悅海1，郭曉汐1，王冠林1，張寬仁1*

(1.昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 分子藥理組, 云南 昆明 650504；2.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院 藥劑科, 云南 昆明 650032)

腫瘤是一種系統(tǒng)生物學(xué)疾病，治療這一頑固疾病僅靠單一靶向藥物已不太現(xiàn)實(shí)。本文將用系統(tǒng)生物學(xué)的觀點(diǎn)，對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體(TRAIL)與現(xiàn)今研究較熱點(diǎn)的靶向藥物以網(wǎng)絡(luò)“network”聯(lián)合方式，協(xié)同抗腫瘤進(jìn)行一個綜述。以期待為基于TRAIL個體化治療腫瘤提供夯實(shí)的理論依據(jù)。

TRAIL; 網(wǎng)絡(luò)靶向；腫瘤; 研究進(jìn)展

TRAIL作為腫瘤生物治療的新型藥物自發(fā)現(xiàn)以來就備受關(guān)注。目前對TRAIL單藥及以TRAIL 為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合治療的作用機(jī)制在腫瘤治療方面的研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展[1]。 臨床前研究及臨床試驗(yàn)均已證實(shí)TRAIL是極具潛能的新型抗腫瘤藥物。但因腫瘤細(xì)胞類型不同，癌細(xì)胞的基因易變性，以及腫瘤的異質(zhì)性，單一藥物的治療常不盡如人意。因此，基于系統(tǒng)生物學(xué)的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合“network”藥理學(xué)的多藥靶聯(lián)合治療策略具有重要的研究前景。同時，由于癌癥分子機(jī)制的復(fù)雜性，TRAIL與不同治療手段聯(lián)合具有不同的抑瘤效果，尋找適當(dāng)?shù)膫€體化治療的組合靶標(biāo)已成為研究的熱點(diǎn)。

1 TRAIL 及其“network”網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合的必要性

1.1 TRAIL與死亡受體

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體(tumor necrosis

factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)，又稱凋亡素 2 配體(APO2L)，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的新成員。最早由Wiley等[2]在1995 年從人心肌cDNA文庫中克隆出來并命名。作為TNF家族新成員,與家族其他成員不同的是TRAIL對腫瘤細(xì)胞具有較高選擇性，能特異性地誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，對正常組織卻無明顯凋亡誘導(dǎo)作用, 這主要是 TRAIL 與其受體相互作用的結(jié)果[3]。TRAIL主要通過兩條信號途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 分別稱為“ 內(nèi)源性途徑”和“外源性途徑”, (圖 1)都是通過活化半胱2 天冬氨酸蛋白酶(caspase) 系列分子啟動凋亡過程[4]。其中, 死亡受體5(death receptor 5, DR5)起到了關(guān)鍵的作用[5]。有研究表明，TRAIL誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡的可能途徑之一是通過線粒體進(jìn)行的。TRAIL能夠降低BcL- 2和MMP水平，使線粒體通透性增大，這樣cytc和AJF釋放加劇，分別通過caspases和非caspases依賴途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。另外，TRAIL的抗腫瘤作用為P53非依賴型， 其對P53變異或缺失的腫瘤細(xì)胞亦有較強(qiáng)的殺傷作用[7]。

1.2 TRAIL“network”聯(lián)合應(yīng)用

TRAIL廣泛地表達(dá)于脾、淋巴結(jié)、肺、腎、卵巢和前列腺等大多數(shù)正常組織。TRAIL可特異性地誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，而對正常細(xì)胞基本沒有影響。此外，在激活的T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了TRAIL的表達(dá)，這說明TRAIL與宿主防御和維持免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)，并參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)[8]。

TRAIL獨(dú)有的作用方式、獨(dú)特的作用優(yōu)勢都為它在腫瘤治療中的應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)，有望通過進(jìn)一步的探索和研究，將其開發(fā)成為一種新型的抗癌藥，并將為腫瘤的治療研究帶來新的希望。盡管對TRAIL的作用機(jī)制及其在腫瘤治療方面的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展，但是還有許多空白領(lǐng)域有待人們繼續(xù)探索[9]。

2 基于TRAIL網(wǎng)絡(luò)靶向抗腫瘤治療

2.1 TRAIL與Smac肽類及其類似物靶向協(xié)同作用

Smac 在細(xì)胞凋亡的線粒體以及死亡受體途徑中均發(fā)揮著重要作用，其主要通過與IAP家族成員相互作用，解除IAPs對caspase活性的抑制，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[10]。有研究表明，TRAIL與凋亡抑制蛋白拮抗劑顯示出協(xié)同抗癌作用， 如 Smac肽類合成物和Smac類似物可增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的各種腫瘤細(xì)胞凋亡。又如PI3K/AKT靶向抑制劑哌立福新可通過P53非依賴途徑上調(diào)死亡受體DR5的表達(dá)并下調(diào)cFlip和XIAP來恢復(fù)急性粒細(xì)胞白血病對TRAIL的敏感性。 因此，該類制劑在增強(qiáng)協(xié)同抗癌反應(yīng)性方面將有可能發(fā)揮巨大的潛能。

圖1 死亡受體介導(dǎo)的TRAIL相關(guān)的凋亡通路Fig 1 The apoptosis pathways of TRAIL mediated by the death receptors

2.2 TRAIL與分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)及蛋白酶體抑制劑協(xié)同

由于TRAIL與酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制完全不同,兩種細(xì)胞殺傷機(jī)制藥物的聯(lián)用也許可以對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更大的效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，Iressa與TRAIL聯(lián)合可以明顯增加Iressa敏感細(xì)胞系的凋亡,而且Iressa可以反轉(zhuǎn)TRAIL的耐藥性這為酪氨酸激酶抑制劑與TRAIL基因制劑的聯(lián)用提供了可行性。還有研究表明scFv-EHD2-scTRAIL融合蛋白可以選擇性增強(qiáng)TRAIL抗腫瘤細(xì)胞的作用[11]。

此外，蛋白酶體抑制劑MG132，ALLN聯(lián)合TRAIL均能提高細(xì)胞表面 DR5表達(dá)量，顯著增強(qiáng)TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡效應(yīng)。[12- 13]

2.3 Micro RNA對TRAIL的增敏作用

在對乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)[14]，miR- 146a在MDA-MB- 231/TR細(xì)胞中表達(dá)低，使血管內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)蛋白表達(dá)量增加，導(dǎo)致表皮生長因子(EGF)誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)。進(jìn)而揭示miR- 146a可以通過靶向調(diào)控IRAK- 1的表達(dá)來改變NF-κB的活化水平，最終影響細(xì)胞的遷移，最終對TRAIL不敏感的乳腺癌細(xì)胞遷移起重要的調(diào)節(jié)作用。

2.4 TRAIL與HSP90抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

熱休克蛋白(heat shock proteins, HSPs)是一種功能強(qiáng)大的分子伴侶。它是很多癌基因通路的重要組成部分。目前在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的HSP90的200多個效應(yīng)蛋白中包括在機(jī)體信號傳導(dǎo)通路中起重要作用的蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子，其中有酪氨酸激酶受體(Her-2)、EGFR、細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK4)、突變型P53和低氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)等對腫瘤生長轉(zhuǎn)移的血液供應(yīng)、營養(yǎng)支持、信號刺激和物質(zhì)代謝起重要作用的蛋白質(zhì)[15- 16]。

Hsp90抑制劑能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、引起周期阻滯及促進(jìn)Hsp90降解[17- 18]。由于其對腫瘤細(xì)胞親和力是正常細(xì)胞的100倍以上，故對正常的組織細(xì)胞沒有明顯的不良作用。有報道發(fā)現(xiàn)，Hsp90抑制劑 Radicicol 可促進(jìn) caspase- 8活化、上調(diào)Bid依賴途徑和線粒體依賴的凋亡途徑來增強(qiáng)TRAIL對卵巢癌細(xì)胞系所誘導(dǎo)的凋亡[19]。Hsp90抑制劑17DMA(17-dimethylaminoethylamino- 17-demethoxygeldanamycin)能增強(qiáng)TRAIL對乳腺癌細(xì)胞所誘導(dǎo)的凋亡，它可下調(diào)受體相互作用蛋白(receptor interacting protein，RIP1)、同時抑制 IκB(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor，alpha)的磷酸化[20]。

3 展望

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡是治療腫瘤的方法之一，也是現(xiàn)今腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體TRAIL，作為TNF超家族的一員，具有抗腫瘤活性強(qiáng)、但對正常細(xì)胞幾乎無毒性等特點(diǎn)，并且可起到免疫監(jiān)視作用，防止細(xì)胞癌變，是機(jī)體保持自身穩(wěn)定的一種途徑[21]。此外, TRAIL與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，特別是與靶向制劑網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合，均表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤作用, 最近幾年，重組截短的TRAIL 和拮抗TRAIL 受體的單克隆抗體的快速發(fā)展及其在臨床試驗(yàn)中所展現(xiàn)出的振奮人心的效果，極大地推動了以TRAIL 為靶點(diǎn)在腫瘤治療方面的研究[22]。相信隨著對TRAIL及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入研究，基于TRAIL凋亡信號通路的“network”網(wǎng)絡(luò)靶向抗腫瘤將為治療腫瘤提供新的策略，也為臨床腫瘤的個體化治療提供理論依據(jù)和新的治療方向。

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Research progress of TRAIL network against tumor under the guidance of systems biology

ZUO Hui1,2, SHEN Yue-hai1, GUO Xiao-xi1, WANG Guan-lin1, CHANG Kwen-jen1*

(1.Lab of Molecular Pharmacology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650504; 2.Dept. of Pharmacology, the First People’s Hospital of Yunnan Province, the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology, Kunming 650032, China)

Tumor is a system-biology illness. Treatment of this intractable disease by any single medicine has not been realistic. In this review, we analyze the anti-tumor network of Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand(TRAIL) by a system-biology technology and try to providecin individualized treatment strategy for TRAIL based therapy.

TRAIL; network targeting therapy; tumor; research review

2014- 03- 10

2014- 06- 22

云南省科技創(chuàng)新平臺“云南省腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心”項目(2011DH011)；昆明理工大學(xué)校人才培養(yǎng)項目(KKSY201326121)

1001-6325(2015)01-0122-04

R730.5

A

*通信作者(corresponding author)：zuohui80@hotmail.com；Kwenjenchang@yahoo.com