方廣東，余仁強(qiáng)，姜善雨，李 怡，王 娟，張敏婕

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院 新生兒科，江蘇 無錫 214002)

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care units，NICU)的發(fā)展，危重早產(chǎn)兒尤其是極低、超低出生體質(zhì)量兒的搶救成功率不斷提高，許多早產(chǎn)、極低出生體質(zhì)量兒得以存活。在這過程中，早產(chǎn)兒院內(nèi)感染尤其是極低出生體質(zhì)量兒的院內(nèi)感染成為嚴(yán)重威脅生命的主要原因之一，其院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的發(fā)生率和病死率較高［1］，成為NICU的挑戰(zhàn)。但由于早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥早期診斷較為困難，血培養(yǎng)菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)耗時較長，經(jīng)常延誤最佳治療時機(jī)。本文回顧性分析2009年1月～2014年12月期間就診于本院的57例早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥患兒的一般情況、病原菌及藥敏結(jié)果和高危因素等情況，探討早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的臨床特點(diǎn)，為其防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月～2014年12月首次入住我院新生兒科的4712例早產(chǎn)兒，其中符合新生兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥患兒57例作為研究對象。所有入選病例均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的新生兒敗血癥確診標(biāo)準(zhǔn)［2］及中華人民共和國衛(wèi)生部制定的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:①臨床有反應(yīng)差、嗜睡、發(fā)熱或體溫不升、不吃、不哭、體質(zhì)量不增等癥狀;②感染發(fā)生在入院48 h后;③血液培養(yǎng)分離出致病菌或連續(xù)兩次培養(yǎng)分離出同一條件致病菌。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過病歷查閱，符合院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的57例患兒作為觀察組，以同期住院的4655例早產(chǎn)兒作為對照組。收集兩組患兒的臨床資料，包括:年齡、性別、出生體質(zhì)量、侵襲性操作(中心靜脈置管)、氣管插管、是否雙胎、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、病原菌培養(yǎng)情況及藥敏結(jié)果。

1.2.2 血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)方法 所有入選病例血標(biāo)本的采集時間均在入院48 h后，并嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。采取靜脈或動脈血標(biāo)本約2 mL先注入兒童血培養(yǎng)專用瓶中，并及時(30～60 min)送本院檢驗(yàn)科細(xì)菌室由專業(yè)人員進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn)。細(xì)菌培養(yǎng)采用全自動生物培養(yǎng)儀(法國生物梅里埃公司產(chǎn)品)進(jìn)行，細(xì)菌鑒定采用VITEK32微生物鑒定系統(tǒng)，藥敏試驗(yàn)菌采用Kindy-Bauer紙片擴(kuò)散法進(jìn)行。

1.2.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料以百分比或者率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，危險因素分析采用Logistic回歸分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 57例患兒中男32人，女25人，男女之比為 1.3∶1;胎齡25+6～36+5周，平均(30.54 ±2.76)周;入院時間為出生后8～60 min，平均為(20.56 ±9.52)min;極低出生體質(zhì)量兒(出生體質(zhì)量＜1500 g)39人，其中超低出生體質(zhì)量兒(出生體質(zhì)量＜1000 g)7人;留置中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter，PICC)17人;氣管插管 15人;雙胎兒21人;白細(xì)胞升高(＞20×109/L)8例;白細(xì)胞下降(＜5×109/L)9例;高敏 C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高(＞8 mg/dL)37例(64.9%);血小板下降(＜100×109/L)11例(19.3%)。治療后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰48例(84.2%)，3例好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)院，4例放棄治療，另2例死亡。

2.2 敗血癥發(fā)生情況 早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥占同期住院早產(chǎn)兒的1.21%(57/4712)，極低出生體質(zhì)量兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥占同期住院極低出生體質(zhì)量兒的9.75%(39/400)。發(fā)生敗血癥時間為入院后3 ～60 d，平均(13.42 ±8.53)d;臨床表現(xiàn)多樣化，主要表現(xiàn)為反應(yīng)差、呼吸暫停37例(占64.9%)，發(fā)熱 13例(占 22.8%)，腹脹 8例(占14.0%)，血便3例(占5.3%)，黃疸持續(xù)未退及嘔吐各1 例(占1.8%)。

2.3 病原菌及藥物敏感試驗(yàn) 57例患兒中革蘭陽性菌感染43例(75.4%)，革蘭陰性菌感染13例(22.8%)，革蘭陽性和陰性菌混合感染 1例(1.8%)。共培養(yǎng)出細(xì)菌58株，革蘭陽性菌(G+)44 株(75.9%)，其中表皮葡萄球菌13 株(29.5%)，金黃色葡萄球菌11株(25%)，溶血性葡萄球菌6株(13.6%)，沃氏葡萄球菌4株(9%)，華納葡萄球菌3株(6.9%)，藤黃微球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、頭狀葡萄球菌、淺綠氣球菌及牛鏈球菌Ⅱ型各1株(2.3%);革蘭陰性菌(G－)14株(24.1%)，其中肺炎克雷伯菌 8株(57.1%)，大腸埃希菌 4株(28.6%)，鮑曼/溶血不動桿菌及陰溝腸桿菌各1株(7.1%)。13株表皮葡萄球菌對青霉素均耐藥，對林可霉素及萬古霉素均敏感(見表1)。8株肺炎克雷伯菌對氨芐西林、哌拉西林均耐藥，對頭孢噻吩高度耐藥;對美羅培南均敏感，對哌拉西林他唑巴坦、慶大霉素的敏感率分別為87.5%、75.0%。主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥率見表1，主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥率見表2。

2.4 新生兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥危險因素分析結(jié)果顯示兩組早產(chǎn)兒在極低出生體質(zhì)量、留置PICC導(dǎo)管、氣管插管和雙胎方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。采用基于最大似然估計的前進(jìn)法進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示:極低出生體質(zhì)量、留置PICC、氣管插管和雙胎均是院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的高危因素，其 OR 值分別為 4.7、6.1、4.2、2.3，見表4。

表1 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥率［n(%)］

表2 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥率［n(%)］

表3 新生兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的相關(guān)因素分析［n(%)］

表4 新生兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

由于器官發(fā)育不成熟，免疫功能低下，住院時間長，加之環(huán)境因素、有創(chuàng)診療手段的廣泛開展及廣譜抗生素的聯(lián)合使用等，早產(chǎn)兒院內(nèi)感染敗血癥的發(fā)病率增加［4］。胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，早產(chǎn)兒院內(nèi)感染敗血癥的發(fā)生率越高。近年的研究報道早產(chǎn)兒及極低出生體質(zhì)量兒院內(nèi)感染敗血癥的發(fā)生率分別為1.6%［5］和16.4%［6］。本研究結(jié)果顯示早產(chǎn)兒和極低出生體質(zhì)量兒院內(nèi)感染敗血癥的發(fā)生率分別為1.21%和9.75%，低于既往文獻(xiàn)報道，可能與近年來本院新生兒病房采用持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)(如加強(qiáng)手衛(wèi)生、醫(yī)療廢棄物分類管理等)避免感染危險因素有關(guān);同時本研究僅統(tǒng)計有病原學(xué)支持的細(xì)菌感染敗血癥，臨床敗血癥及真菌感染敗血癥未納入研究也是其可能原因之一。

新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)不典型，本院收治的早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥病例臨床表現(xiàn)以精神反應(yīng)差，呼吸暫停，發(fā)熱，腹脹為主。hs-CRP異常發(fā)生率(64.9%)較高，與既往文獻(xiàn)報道一致［7］。近年來，醫(yī)務(wù)人員還在不斷探索新的新生兒敗血癥診斷方法，針對早產(chǎn)兒敗血癥臨床癥狀的不典型，國內(nèi)有報道早產(chǎn)兒感染評分有助于早產(chǎn)兒敗血癥的診斷［8］，但是本研究樣本量少，還需進(jìn)一步研究。實(shí)際臨床工作中，早產(chǎn)兒敗血癥的診斷主要還是依靠醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，只有做到早發(fā)現(xiàn)，才能進(jìn)行及時有效地治療。因此，要求臨床醫(yī)師要細(xì)心、嚴(yán)密地觀察患兒細(xì)微的病情變化，如精神反應(yīng)，呼吸情況，經(jīng)皮氧飽和度，體溫波動，腹部體征等。此外，尿量減少、血糖升高、心率增快等往往提示早期感染，一旦出現(xiàn)上述表現(xiàn)，需高度警惕發(fā)生細(xì)菌感染敗血癥可能。

既往國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，早產(chǎn)兒院內(nèi)感染敗血癥病原菌以 G－菌為主［1，5，9］，但本研究顯示，院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥以 G+菌為主，與陳婷等［10］和 Yalaz等［11］的研究一致，究其原因可能與近年來早產(chǎn)低出生體質(zhì)量兒，尤其是極低出生體質(zhì)量兒及超低出生體質(zhì)量兒的搶救成功率增加及一些新技術(shù)(如PICC)的開展有關(guān)。在病原菌方面，G+菌感染中排前三位的致病菌分別為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和溶血性葡萄球菌，與近年的大樣本研究結(jié)果一致［12－13］。早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥患兒的抗生素選擇方面，在病原菌未明情況下，本院NICU既往大多數(shù)選擇三代頭孢聯(lián)合青霉素類抗生素，曾取得良好效果。然而，近年來由于廣譜抗生素的廣泛使用，使得耐藥菌株不斷增多，可供選擇的、有效的抗生素種類不斷減少。在病原菌未明的重癥感染情況下，可早期聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素及美羅培南，在患兒臨床癥狀改善、藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果回報后可針對性用藥及行抗生素降階梯治療。在57例病例中，經(jīng)治療血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰48例(84.2%)，提示該方法臨床總體治療效果較好。在對萬古霉素的使用方面，盡管目前本院NICU尚未出現(xiàn)耐萬古霉素的革蘭陽性球菌，但萬古霉素的過度使用所帶來的抗生素選擇性壓力可能會導(dǎo)致NICU常見的革蘭陽性球菌如凝固酶陰性葡萄球菌［13］、金黃色葡萄球菌［14］和腸球菌［15］對萬古霉素耐藥。因此，限制萬古霉素的使用目前也是NICU函待解決的問題，更加合理、有效的治療方案仍需進(jìn)一步探索。

NICU住院早產(chǎn)兒一旦發(fā)生醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥會延長患兒住院時間，增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重感染者甚至危及生命。因此，探索NICU早產(chǎn)兒醫(yī)院內(nèi)感染敗血癥的高危因素，通過減少暴露，降低院內(nèi)感染敗血癥的發(fā)生率顯得尤為重要。本研究早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的危險因素分析顯示，早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥與極低出生體質(zhì)量、留置PICC及氣管插管因素有關(guān)，與既往的報道一致［5，16］。同時，我們發(fā)現(xiàn)雙胎兒亦為早產(chǎn)兒院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的相關(guān)因素之一。究其原因，與近年來促排卵藥物及人工授精、體外授精-胚胎移植等輔助生育技術(shù)的應(yīng)用，使雙胎妊娠發(fā)生率上升有關(guān)。與單胎相比，雙胎妊娠易致宮內(nèi)宮腔壓力增高，易發(fā)生胎膜早破致發(fā)生感染;且雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的幾率明顯增加，而早產(chǎn)是感染的明顯高危因素，故雙胎兒發(fā)生院內(nèi)感染敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)生率增高［6，17］。因此，對于此類早產(chǎn)兒，首先要加強(qiáng)圍生期保健，減少胎膜早破及早產(chǎn)的發(fā)生。其次要合理選用抗生素，以減少耐藥菌的產(chǎn)生，同時嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，強(qiáng)調(diào)手衛(wèi)生的重要性，減少侵入性操作，縮短各種管道的留置時間，以降低院內(nèi)細(xì)菌感染敗血癥的發(fā)生［18］。此外，對于此類早產(chǎn)兒應(yīng)爭取盡早發(fā)現(xiàn)感染先兆，早期進(jìn)行有效的抗感染治療，并積極防治相關(guān)并發(fā)癥，以改善患兒的臨床預(yù)后。

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