張 巖 胡致平 戴鐵穎

大皰性類天皰瘡繼發(fā)獲得性血友病甲1例并文獻復(fù)習(xí)

張 巖1胡致平2戴鐵穎2

獲得性血友病甲；大皰性類天皰瘡；凝血因子Ⅷ；凝血因子Ⅷ抑制物

獲得性血友病甲（acquired hemophilia，AH）臨床上極為少見，以出血為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病突然，常危及患者生命。目前該病的發(fā)病機制仍未明確，繼發(fā)于自身免疫性疾病者較為多見?，F(xiàn)將本院成功收治的1例典型大皰性類天皰瘡繼發(fā)的獲得性血友病甲結(jié)合文獻報道如下，以期提高對該病的認識。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史 患者男性，81歲，因“全身皮膚大片血腫進行性加重1周，伴咳嗽咳痰2天”入院?；颊?014年1月4日因頭暈乏力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)：WBC 8.12×109/L，Hb 58g/L，PLT 293×109/L；凝血類：APTT 117.1s，PT及TT未見異常。住院期間患者出現(xiàn)雙上肢皮下血腫，進行性加重并蔓延至顏面部、頸部及腰腹部，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予消炎及輸注血漿治療（具體治療不詳），患者癥狀未見好轉(zhuǎn)，伴有咳嗽咳痰，喉間痰鳴音。2014年1月13日為進一步診療就診我院，門診擬“出凝血異常；肺部感染”收住入院。

患者2010年因“反復(fù)皮膚瘙癢”至浙江某醫(yī)院就診，皮膚病理診斷報告：符合大皰性類天皰瘡（見圖1，封2）。給予激素治療后好轉(zhuǎn)，并長期口服小劑量醋酸潑尼松至今（約4年）。否認凝血因子Ⅷ缺乏及其他出血性疾病家族史，否認遺傳病及傳染病病史，亦無類似疾病史。

1.2 診療經(jīng)過 體檢：神清，精神差，顏面部、頸部、雙上肢及腰腹部可見大片皮下血腫，右臂壓痛明顯；雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干濕啰音；全身淺表淋巴結(jié)未及腫大；心臟未見異常；肝脾肋下未及。入院查血常規(guī)（2014-01-13）：白細胞 11.3×109/L，中性粒細胞百分數(shù)78.5%，血紅蛋白46g/L，血小板226×109/L。凝血類：部分凝血酶原活化時間（APTT）：122.3s（正常值：25～36s），凝血酶原時間（PT）13.7s，凝血酶時間（TT）16.4s，D-二聚體 1.84mg/L。3P 試驗：弱陽性。乙肝三系：HBsAb（+），HBeAb（+）。人 1-3-β-D 葡聚糖（G試驗）：14.84ng/L，人半乳甘露聚糖（GM試驗）：836.50ng/L。ANCA譜：抗內(nèi)皮細胞抗體陽性。ANA譜、腫瘤類及Coombs試驗均未見異常。肺部CT提示兩肺均可見斑片狀、結(jié)節(jié)狀陰影，以左下中肺為主，可見團塊狀，結(jié)節(jié)狀影，少量積液。給予哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素、伏立康唑、卡泊芬凈抗感染，另予化痰止血及輸注血漿和紅細胞治療。復(fù)查：APTT：114.7s，PT 及 TT 未見異常。（2014-01-15）凝血因子活性檢查返回提示：凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）11.3%（正常值：50%～150%），余無殊。診斷為獲得性血友病甲。外院進一步查凝血因子Ⅷ抑制物檢查，同時予人凝血因子Ⅷ600IU 1天2次，治療1周，期間多次復(fù)查凝血類APTT在79.5s～118.8s之間波動，且患者皮下血腫吸收不明顯。2014-01-23起將人凝血因子Ⅷ加量至2000IU/d，聯(lián)合強的松（10mg 3次/d）口服。2014-01-27患者痰培養(yǎng)及藥敏報告提示：鮑曼不動桿菌，對哌拉西林他唑巴坦及亞胺培南均敏感。根據(jù)藥敏給予美羅培南抗感染治療。（2014-01-29蘇州某醫(yī)院）凝血因子VIII抑制物測定：0.9 Bethesda（＜0.6）。2 周后復(fù)查凝血類：APTT：45.9s。患者面部、頸部、雙上肢及腰腹部血腫基本吸收，可自行活動，且患者肺部感染基本控制。患者好轉(zhuǎn)后出院，目前正在隨訪中。

2 病例討論及文獻復(fù)習(xí)

獲得性血友病甲（AH）又稱獲得性FⅧ因子缺乏（acquired factorⅧinhibitors），是一種少見的自身免疫性疾病，系指非血友病患者自發(fā)的或在不同的誘因下產(chǎn)生抗凝血FⅧ活性抗體而引起的一種凝血缺陷性疾病[1]。AH臨床上非常少見，其發(fā)病率約每年1.5/10萬[2]，但該病發(fā)病突然，出血嚴重，若不及時治療，常危及患者生命。故正確診斷，及時治療至關(guān)重要。

獲得性血友病甲可見于任何年齡階段，男女比例相當(dāng)，但是最多見于60～80歲的老年人[3]，其次為產(chǎn)后女性，兒童罕見。關(guān)于AH的病因目前仍尚未完全清楚。有明確基礎(chǔ)疾病者約占40%[1]，如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染、皮膚疾病以及某些藥物反應(yīng)（如青霉素及其衍生物）等。其中最常見的是自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征及某些自身免疫性皮膚?。ㄈ玢y屑病、天皰瘡、大皰性類表皮松懈癥等，其中較常見的是天皰瘡和銀屑病[3]）等。本例患者為老年男性，并有天皰瘡病史，既往家族中無先天性血友病病史，由天皰瘡引起的獲得性血友病臨床已有報道[4-5]，所以初步考慮該例患者發(fā)病與天皰瘡有關(guān)，但仍需進一步檢查明確診斷。

AH的診斷及鑒別診斷，需依靠臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，同時排除其他常見的出血性疾病。追溯患者既往史及家族史可進一步明確診斷。AH臨床表現(xiàn)與血友病甲酷似，實驗室檢查亦存在異同點，臨床需仔細鑒別，見表1。該例患者自幼無反復(fù)自發(fā)出血史及家族史，亦無輸注血漿及凝血因子病史，此次發(fā)病主要的臨床表現(xiàn)為大片皮下血腫。實驗室檢查：APTT平均值為107.2s，正常新鮮血漿輸注基本無效，F(xiàn)Ⅷ活性11.3%（正常值：50%～150%），F(xiàn)Ⅷ抑制物測定：0.9Bethesda（正常值＜0.6Bethesda），PT 及 TT 正常?；仡櫜⒎治龌颊叩募韧?、家族史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，診斷考慮自身免疫性疾病所致獲得性血友病甲。

表1 血友病甲（HA）與獲得性血友病甲（AH）比較

AH致命性出血發(fā)生率很高，一旦確診，需立即治療。該例患者入院時以大片皮下血腫為主要臨床表現(xiàn)，APTT明顯延長，給予輸注新鮮血漿糾正治療基本無效，APTT無明顯變化，F(xiàn)Ⅷ活性報告返回后立即補充人FⅧ，當(dāng)時給予人FⅧ1200 IU/d，共7天，監(jiān)測凝血類提示APTT變化不大（輸注人FⅧ前APTT 114.70s，輸注后APTT 107.5s），且皮下血腫吸收緩慢，后將FⅧ劑量加至2000 IU/d，并聯(lián)合強的松治療，2周后患者大片皮下血腫基本吸收，APTT接近正常值（45.9s）。該例患者的治療經(jīng)過提示我們，使用FⅧ濃縮劑治療AH時，小劑量因子Ⅷ顯效緩慢，止血效果差，應(yīng)足量使用才能達到止血效果，尤其是抗體滴度低的患者；在提高循環(huán)中FⅧ水平的同時，應(yīng)盡早使用糖皮質(zhì)激素類藥物清除抗體，清除抗體是治愈本病的根本方法。

目前臨床上有效的止血藥物[6]有FⅧ濃縮劑、1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）、人重組活化因子Ⅶ（rFⅦa）、活化人凝血酶原復(fù)合物（aPCC）及豬FⅧ（pFⅧ）等。當(dāng)抗體滴度＜5BU、出血表現(xiàn)較少時，若發(fā)生AH相關(guān)出血事件，可使用人FⅧ或重組FⅧ濃縮劑（每6～8h 20～50 IU/kg或持續(xù)靜脈滴注每小時3～4IU/kg），此時使用足量人FⅧ或重組FⅧ濃縮劑可以快速提高循環(huán)中因子FⅧ水平，中和FⅧ抑制物，達到快速止血的作用；亦可使用DDAVP（0.3μg/kg，靜注），但該藥具有快速耐藥、抗利尿、舒縮血管的副作用，不宜長期使用，尤其是針對老年患者治療，一般僅使用3～4天；若抗體滴度＞5BU，出血較嚴重，或使用FⅧ濃縮劑無效，可使用rFⅦa或aPCC，但rFⅦa價格昂貴，一般患者無力購買，aPCC則沒有，臨床多使用PCC（人凝血酶原復(fù)合物），止血效果不錯，但不可多用，以免引起血栓。AH一旦確診，止血的同時需立即予以免疫抑制劑清除抗體。目前最常用的清除抗體的免疫抑制治療方案是單用皮質(zhì)類固醇（如強的松），或者聯(lián)合環(huán)磷酰胺使用。有文獻表明，予大劑量強的松［1mg/（kg·d），至少持續(xù)6周］沖擊治療，可使1/3的患者體內(nèi)自身抗體清除[7]。但對自身免疫性疾病合并AH的患者，由于患者體內(nèi)自身抗體滴度通常較高（＞5BU），單用激素治療FⅧ抗體不能明顯下降，必須聯(lián)合使用免疫抑制劑，特別是患者已經(jīng)使用類固醇治療其他伴隨疾病時。若治療4～6周后無反應(yīng)或已對上述藥物產(chǎn)生耐藥的患者，可以考慮使用抗CD-20單抗—利妥昔單抗（美羅華375mg/m2，每周 1 次，共 4 次）[4]，抗 CD-20 單抗與體內(nèi)B淋巴細胞膜上的CD20抗原靶向結(jié)合，通過抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）以及補體依賴的細胞毒作用（CDC），導(dǎo)致B細胞溶解，從而減少或抑制抗體的產(chǎn)生[8]。若患者抗體滴度很高，嚴重出血不止，或其他治療方法均無效時，可進行血漿置換或免疫吸附快速清除抗體[9]。

AH臨床發(fā)病率低，但致死率高，正確診斷、及時治療至關(guān)重要。臨床上對于突然發(fā)生出血，無既往出血史或陽性家族史，單純APTT延長，且不能被正常血漿糾正的患者應(yīng)該考慮AH的可能，需進一步測定Ⅷ因子活性及Ⅷ因子抑制物的滴度，并追溯病史是否存在可以引起AH的基礎(chǔ)疾病，以免漏診誤診，延誤病情。

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［4］陳凈，張薇，周道斌，等.利妥昔單抗治療天皰瘡繼發(fā)獲得性血友病 A［J］.血栓與止血學(xué)，2011，17（4）：179-182.

［5］陳江聲，陳樹英.大皰性類天皰瘡引起的獲得性血友病1例報告［J］.新醫(yī)學(xué)，1996，27（6）：313-314.

［6］張磊，楊仁池.關(guān)于獲得性血友病A診斷與治療國際建議的解讀［J］.國際輸血及血液學(xué)雜志，2010，33（2）：172-175.

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［8］ Cartron G，Watier H，Golay J，et al.From the bench to the bedside：ways to improve rituximab efficacy［J］.Blood，2004，104（9）：2635-2642.

［9］鄧暉，黃建云，高小華，等.血漿置換術(shù)搶救重度自發(fā)獲得性因子Ⅷ抑制物患者 2 例［J］.中國輸血雜志，2003，16（6）：430-430.

（收稿：2014-07-27 修回：2014-08-22）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科（杭州 310006）

胡致平，Email：hzpzy@163.com