連志標(biāo)等

[摘要] 目的 探討唑來(lái)膦酸預(yù)防來(lái)曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)流失的效果。 方法 選擇2009年11月～2011年12月本院收治的120例病情穩(wěn)定、絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各60例。觀察組給予來(lái)曲唑口服+唑來(lái)膦酸靜脈滴注，對(duì)照組僅給予來(lái)曲唑口服。測(cè)定患者的腰椎骨密度，1次/年，觀察時(shí)間為2年。觀察兩組患者的骨密度變化和不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療2年后，觀察組發(fā)生骨質(zhì)疏松24例（40.00%），對(duì)照組51例（85.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者有9例（15.00%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中一過(guò)性發(fā)熱5例，骨痛4例，程度均為Ⅰ級(jí)，經(jīng)過(guò)一定的對(duì)癥治療后均可緩解，對(duì)患者無(wú)明顯不良影響。 結(jié)論 每3個(gè)月給予患者唑來(lái)膦酸靜脈滴注，對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中骨質(zhì)流失防治具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，適合在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 唑來(lái)膦酸；來(lái)曲唑；乳腺癌；骨質(zhì)流失

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）06（c）-0091-03

[Abstract] Objective To explore the effect of zoledronic acid combined with letrozole treating bone loss in post-menopausal patients with breast cancer. Methods From November 2009 to December 2011，120 patients with breast cancer with stable disease condition and positive hormone receptor after menopause admitted into our hospital were selected as research objects.They were evenly divided into observation group and control group in random.In observation group，oral administration of letrozole combined with intravenous infusion of zoledronic acid was provided，while in control group，only letrozole was used orally.Bone density of lumbar vertebra was determined once per year，and observed for 2 years.The change of bone density and adverse reaction of patients in two groups was observed respectively. Results In observation group，there were 24 cases （40.00%） occurred with osteoporosis，while in control group，the number was 51 （85.00%） after 2 years treatment which displayed a statistical difference （P<0.05）.There were 9 cases （15.00%） occurring with adverse reaction （transient fever in 5 cases and ostealgia in 4 cases），and the degree was grade Ⅰ，which were alleviated by certain symptomatic treatment and had no significant influence on patients. Conclusion Intravenous infusion of zoledronic acid every 3 months plays an obvious clinical application value on prevention of bone loss in endocrine treatment for patients with post-menopausal breast cancer，and can greatly improve patients quality of life，which is applicable to clinical expansion and application.

[Key words] Zoledronic acid；Letrozole；Breast cancer；Bone loss

乳腺癌患者發(fā)生骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于同齡正常人。使用芳香化酶抑制劑進(jìn)行治療在未來(lái)可能是治療乳腺癌的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)，芳香化酶抑制劑能降低循環(huán)中的雌激素濃度，從而會(huì)增加骨的流失[1]。骨質(zhì)流失的早期診斷、治療極其重要，針對(duì)乳腺癌患者骨質(zhì)流失的防治，目前正進(jìn)行著更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，主要目的是觀察雙膦酸鹽對(duì)于骨質(zhì)流失的治療能否改善乳腺癌患者的預(yù)后，本研究采用唑來(lái)膦酸預(yù)防來(lái)曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)流失，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年11月～2011年12月本院收治的120例病情穩(wěn)定、絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各60例，絕經(jīng)時(shí)間均在1年以上，E2以及FSH檢測(cè)患者處于絕經(jīng)水平，所有患者均無(wú)肝腎功能異常。年齡為49～73歲，平均（61±4.2）歲。病理類(lèi)型包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌108例，Paget病6例，浸潤(rùn)性小葉癌6例。分期為Ⅰ期18例，Ⅱ期66例，Ⅲ期36例?；颊呔冗M(jìn)行手術(shù)和化療治療，其中有30例患者進(jìn)行輔助放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾??；②長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或其他對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響的藥物；③消化道和腎臟疾病對(duì)鈣和維生素D吸收、調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響；④患者患有影響骨代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。虎莞鞣N先天以及獲得性的骨代謝異常疾病。

1.2 方法

兩組患者在術(shù)后均給予鈣劑以及活性維生素D口服治療，其中對(duì)照組給予來(lái)曲唑（芙瑞來(lái)曲唑片，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001）口服，2.5 mg，1次/d，1片/次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予唑來(lái)膦酸（國(guó)藥準(zhǔn)字H20041966），用藥方法：唑來(lái)膦酸4 mg（進(jìn)口）加100 ml生理鹽水，每3個(gè)月用1次，連續(xù)用4次。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

測(cè)量采用美國(guó)GE雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x，測(cè)量部位為L(zhǎng)2～L4及右股骨頸，每年測(cè)量1次，共測(cè)量2年，骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)為：T值≥-1.0為正常，-2.5

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同治療時(shí)間骨密度變化情況的比較

治療前，兩組患者的骨密度情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后1年，觀察組和對(duì)照組患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的例數(shù)分別為30例（50.00）和42例（70.00），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療2年后，觀察組發(fā)生骨質(zhì)疏松24例（40.00%），對(duì)照組51例（85.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組有9例（15.00%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中一過(guò)性發(fā)熱5例，骨痛4例，程度均為Ⅰ級(jí)，經(jīng)過(guò)一定的對(duì)癥治療后均可緩解，對(duì)患者無(wú)明顯不良影響，對(duì)照組有4例發(fā)生不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升，已經(jīng)成為威脅女性生命健康的惡性腫瘤的首位疾病，目前對(duì)于該疾病的治療主要有手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療，不同方式聯(lián)合進(jìn)行的綜合治療大大降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)了患者的生存期?；颊咄ㄟ^(guò)口服內(nèi)分泌藥物治療時(shí)間需長(zhǎng)達(dá)5年，但是對(duì)于絕經(jīng)后的女性，尤其是老年乳腺癌患者口服芳香化酶抑制劑，將會(huì)加重患者骨質(zhì)的流失，提高骨質(zhì)疏松發(fā)生率，加重其嚴(yán)重程度[2-5]，所以在預(yù)防內(nèi)分泌藥物治療所導(dǎo)致的骨不良事件的發(fā)生，已經(jīng)成為近年研究的一個(gè)熱點(diǎn)。能否有效預(yù)防內(nèi)分泌藥物治療所引起的骨質(zhì)流失，是研究的重點(diǎn)問(wèn)題[6-7]。

絕經(jīng)前女性雌激素主要由卵巢所產(chǎn)生，而絕經(jīng)后女性雌激素則主要由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來(lái)，所以，對(duì)絕經(jīng)后的婦女，可以通過(guò)抑制芳香化酶活性進(jìn)而減少體內(nèi)雌激素的生成，從而達(dá)到治療乳腺癌的效果[8-10]。來(lái)曲唑?qū)儆诘谌枷慊敢种苿ㄟ^(guò)抑制外周以及腫瘤組織中芳香化酶的作用，有效降低患者血漿中雌激素的水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但是在治療的同時(shí)，易造成患者骨質(zhì)的流失[11-12]。本研究觀察組同時(shí)給予唑來(lái)膦酸，觀察對(duì)骨質(zhì)流失的影響，唑來(lái)膦酸屬于第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療各種腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)相關(guān)并發(fā)癥的一種雙膦酸鹽，同時(shí)該藥物是目前被公認(rèn)地用于治療骨轉(zhuǎn)移的藥物，該藥物的生物活性已經(jīng)被臨床前試驗(yàn)證明，是至今發(fā)現(xiàn)藥物中對(duì)抗骨吸收能力最強(qiáng)的一種藥物，臨床上的適應(yīng)證主要是惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的高鈣血癥以及骨痛。唑來(lái)膦酸主要作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①抑制甲醛戊酸生物的合成通路和焦膦酸法尼酯合成酶的活性，從而明顯抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞作用，并且誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，減少骨質(zhì)的流失；②使患者體內(nèi)的血清鈣、磷水平降低，增加磷和尿鈣的排泄量，使與腫瘤相關(guān)的高鈣血癥患者的血鈣逐漸恢復(fù)至正常水平；③對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞間的信號(hào)傳遞造成影響，從而抑制破骨細(xì)胞的溶骨性，減輕骨質(zhì)流失的程度；④通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生或抑制血管的生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生直接影響[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療2年后，觀察組發(fā)生骨質(zhì)疏松24例（40.00%），對(duì)照組51例（85.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者有9例（15.00%）發(fā)生不良反應(yīng)（一過(guò)性發(fā)熱、骨痛），程度均為Ⅰ級(jí)，對(duì)癥治療后緩解，提示內(nèi)分泌藥物聯(lián)合唑來(lái)膦酸能夠減低骨代謝障礙嚴(yán)重程度，減少骨質(zhì)的流失。在臨床工作上需要高度重視骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，尤其是對(duì)多程化療后的老年患者更應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)人員的重視，對(duì)于該類(lèi)患者，多數(shù)會(huì)存在骨質(zhì)疏松，采用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)骨密度進(jìn)行評(píng)估，積極地采用唑來(lái)膦酸防治，可有效提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)還能增加患者的骨密度，防治骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

綜上所述，每3個(gè)月給予患者唑來(lái)膦酸靜脈滴注，對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中骨質(zhì)流失防治具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，適合在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-02-13 本文編輯：許俊琴）