由于國(guó)務(wù)院點(diǎn)名要求整改“藥品審評(píng)審批”，近期多項(xiàng)措施密集出臺(tái)，反映出藥品審批改革兩大目標(biāo)，一方面通過(guò)重視藥品質(zhì)量鼓勵(lì)創(chuàng)新，另一方面提升仿制藥水平，避免低水平重復(fù)。

南方周末記者 袁端端

發(fā)自北京

“最近太忙”“沒(méi)有時(shí)間接受采訪”“都下去自查了”……最近給醫(yī)藥企業(yè)高管打電話，得到的大多是這樣的回復(fù)，原因是與藥品評(píng)審綜合改革相關(guān)的政策近期密集出臺(tái)。

2015年7月31日，國(guó)家食藥總局（以下簡(jiǎn)稱CFDA）發(fā)布了《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見(jiàn)的公告》，向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。業(yè)內(nèi)形象地稱之為“7·31公告”。

盡管藥品評(píng)審綜合改革是國(guó)家食藥總局今年的工作重點(diǎn)之一，但“藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查”“嚴(yán)控藥品再注冊(cè)”等一系列政策還是讓業(yè)界措手不及。

一個(gè)揣測(cè)是，2015年7月30日國(guó)務(wù)院辦公廳公布了《關(guān)于對(duì)全國(guó)第二次大督查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行整改的通知》，CFDA是被點(diǎn)名的9個(gè)國(guó)家部門(mén)之一，問(wèn)題主要是藥品審評(píng)審批，國(guó)務(wù)院要求8月15日前上報(bào)整改方案。

“藥品安全的原則是所有法規(guī)的基礎(chǔ)。政府一系列的規(guī)則都展示了堅(jiān)持安全和有效標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，要加快審批速度。”一位參與“7·31公告”設(shè)計(jì)的學(xué)者說(shuō)。

高壓34天

氣氛從7月22日開(kāi)始變得緊張。

當(dāng)天，CFDA下發(fā)通知，參照國(guó)務(wù)院“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的提法，給各企業(yè)的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)限時(shí)自查定下“四最”嚴(yán)令，提交截止時(shí)間是8月25日。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，列入藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查品種清單的，共有1622個(gè)受理號(hào)，牽涉到國(guó)內(nèi)103家上市公司。有業(yè)內(nèi)人士用前段時(shí)間“查配資引發(fā)股災(zāi)”來(lái)形容此次“自查”的影響力。

“這種類(lèi)比有些片面。涉及用藥安全，一點(diǎn)都不為過(guò)。在臨床上都造假，藥能安全嗎？”北京一家醫(yī)藥咨詢公司的董事長(zhǎng)說(shuō)，他在今年春節(jié)前就參與CFDA的改革設(shè)計(jì)，討論的重點(diǎn)是“先疏通一萬(wàn)七千多件審批存量”。

CFDA副局長(zhǎng)吳湞在7月27日部署臨床數(shù)據(jù)自查工作的電視電話會(huì)議中也作了政策說(shuō)明：目前藥物臨床試驗(yàn)中的問(wèn)題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整的問(wèn)題非常普遍，不可靠、不真實(shí)、弄虛作假的問(wèn)題確實(shí)存在，已經(jīng)嚴(yán)重影響了藥品審評(píng)審批的正常進(jìn)行。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量，是各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)用于支持藥物審評(píng)上市的核心依據(jù)。

此次自查政策的理想狀態(tài)是，通過(guò)自查核查，能發(fā)現(xiàn)一批臨床試驗(yàn)不規(guī)范、數(shù)據(jù)不完整、不能證明藥品安全有效的產(chǎn)品，使其主動(dòng)退回或撤回，減少待審批的存量。同時(shí)也能查處一批臨床試驗(yàn)不真實(shí)、不可靠，甚至弄虛作假的產(chǎn)品，真正起到震懾作用；最終確保臨床試驗(yàn)從此走向規(guī)范。

現(xiàn)實(shí)問(wèn)題是大小企業(yè)都措手不及。有的受理號(hào)最早可追溯到2002年。有消息稱，已經(jīng)有非常知名的藥企主動(dòng)撤回新藥批件。

“這段時(shí)間大家都很緊張，大家馬不停蹄在外面跑，可有的試驗(yàn)都是七八年前做的，怎么能這么短時(shí)間追蹤檢查出來(lái)？”某家國(guó)內(nèi)大型藥企的臨床負(fù)責(zé)人說(shuō)。她很擔(dān)心，在如此短的時(shí)間內(nèi)如何能保證自查清楚，而對(duì)具體項(xiàng)目，CFDA也沒(méi)有給出十分具體的條款哪些錯(cuò)誤是必須糾正的，必須上報(bào)的。企業(yè)最終可能還是查到哪兒算哪兒，“報(bào)上去交差”。

在她看來(lái)，更關(guān)鍵的是完善機(jī)制，應(yīng)該逐步規(guī)范化，持續(xù)監(jiān)管，而不是猛然“動(dòng)大手術(shù)”。

數(shù)據(jù)造假如何發(fā)生？

影響不止在制藥企業(yè)，圍繞臨床試驗(yàn)進(jìn)行的是一連串的閉環(huán)系統(tǒng)。

一般來(lái)說(shuō)，制藥企業(yè)會(huì)將臨床試驗(yàn)委托給醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（簡(jiǎn)稱CRO），CRO公司聯(lián)合醫(yī)院和醫(yī)生完成臨床項(xiàng)目，數(shù)據(jù)返回給制藥企業(yè)。CRO公司是專門(mén)為企業(yè)外包臨床試驗(yàn)方案的公司，包括選擇醫(yī)院、醫(yī)生、臨床試驗(yàn)監(jiān)察工作，數(shù)據(jù)搜集管理，統(tǒng)計(jì)分析以及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的撰寫(xiě)等等。

在新藥臨床試驗(yàn)的利益鏈上，藥品企業(yè)掏出的大筆臨床試驗(yàn)費(fèi)用，四分之一會(huì)支付給CRO，剩下四分之三則要支付給醫(yī)院。于是，三方變成了緊密的聯(lián)合體。

自查公布之后，CRO公司泰格醫(yī)藥接到了國(guó)內(nèi)很多企業(yè)請(qǐng)求他們協(xié)助自查的申請(qǐng)，而該公司經(jīng)手的項(xiàng)目中，已有十多個(gè)在本次CFDA公布的項(xiàng)目之中。

“但我們一點(diǎn)都不緊張，我相信試驗(yàn)的真實(shí)性沒(méi)有疑問(wèn)?！碧└窆镜母笨偨?jīng)理陳文很有信心。

他十年前就進(jìn)入了這一行業(yè)，和任何一個(gè)充滿競(jìng)爭(zhēng)的商業(yè)市場(chǎng)一樣，總有一些企業(yè)在暗地里攪渾水。

“所有的臨床試驗(yàn)都會(huì)有一個(gè)固定成本，如果大大低于這一成本，就肯定有問(wèn)題，但就是有CRO公司會(huì)做?！标愇恼f(shuō)，一開(kāi)始只有少部分企業(yè)選擇這樣的低價(jià)服務(wù)，但因?yàn)閮e幸通過(guò)審批，越來(lái)越多的廠家?guī)еú回?zé)眾的心理選便宜的，而對(duì)CRO公司作假、數(shù)據(jù)不規(guī)范也“睜只眼閉只眼”了。

做臨床試驗(yàn)的醫(yī)院，很難說(shuō)在多大程度上參與了數(shù)據(jù)作假或不規(guī)范的行為。南方周末記者了解到，“自查令”公布后，京津冀的一些三甲醫(yī)院專門(mén)召開(kāi)了會(huì)議，內(nèi)部通報(bào)，要求各科室主任嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，防止出現(xiàn)任何問(wèn)題。

在中國(guó)，具備臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院有四百多家，多是大型三甲醫(yī)院，而這些醫(yī)院和醫(yī)生往往都是最忙的群體，現(xiàn)實(shí)困境使得臨床試驗(yàn)的質(zhì)量堪憂。

南方一家知名三甲醫(yī)院科研處處長(zhǎng)告訴南方周末記者，醫(yī)院作假的方式會(huì)有很多種，包括受試者造假、病例數(shù)更改、流程簡(jiǎn)化等。他在參與CFDA評(píng)審時(shí)曾發(fā)現(xiàn)過(guò)三種情況：一是統(tǒng)計(jì)上會(huì)出現(xiàn)“同一張床同一天收住十個(gè)病人”；二是不同病人（受試者）使用同一張化驗(yàn)單。三是在毒性研究中，明明是不同研究，卻采用同一批試驗(yàn)動(dòng)物的病理圖片，即試驗(yàn)沒(méi)有做，就出安全性評(píng)價(jià)報(bào)告了。

“2006年前造假是常態(tài)。現(xiàn)在我審過(guò)的幾個(gè)仍然有作假現(xiàn)象，不僅是大陸，歐美、臺(tái)灣地區(qū)的企業(yè)也有?！痹撎庨L(zhǎng)說(shuō)。

而更多時(shí)候是試驗(yàn)后的環(huán)節(jié)，一些企業(yè)為達(dá)到審評(píng)要求，聯(lián)合CRO修改數(shù)據(jù)。

“就怕一旦臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有問(wèn)題，醫(yī)院會(huì)把責(zé)任推到CRO公司和企業(yè)那里，而藥企又會(huì)怪CRO公司?！标愇恼f(shuō)。

系統(tǒng)性的造假方式不僅在中國(guó)。今年1月，歐洲藥品管理局（EMA）建議暫停近50種印度GVK Biosciences公司仿制藥的上市批準(zhǔn)，因?yàn)樵摴驹谶^(guò)去5年有篡改部分仿制藥臨床研究心電圖數(shù)據(jù)的違規(guī)行為，藥監(jiān)部門(mén)不得不懷疑其臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。GVK是一家知名的CRO公司，承擔(dān)了包括雅培、山德士、Mylan制藥以及武田制藥公司在內(nèi)的眾多藥物公司的研發(fā)工作，大約七百多個(gè)藥物都卷入了該危機(jī)。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假是極為嚴(yán)重的行為。這一輪核查如果發(fā)現(xiàn)，三年內(nèi)其申請(qǐng)將不被受理，相關(guān)人員將列入黑名單，也會(huì)在行業(yè)內(nèi)掀起一輪“洗牌”。而在此前，國(guó)內(nèi)幾乎查不到因臨床試驗(yàn)階段數(shù)據(jù)造假而被公開(kāi)處理的藥企、醫(yī)院或CRO公司的名單和信息。

鼓勵(lì)創(chuàng)新避免低水平重復(fù)

“這次藥品審批改革，完全是根據(jù)中國(guó)國(guó)情定的?！币晃辉?jīng)在美國(guó)FDA供職的華人審評(píng)員對(duì)南方周末記者說(shuō)。

他認(rèn)為，CFDA這次擺脫了以往一直向美國(guó)學(xué)習(xí)的舊框架?！巴ㄟ^(guò)自查，一批企業(yè)將會(huì)撤回和退回申請(qǐng)，而通過(guò)提高門(mén)檻，又會(huì)減少一批待審批的存量。”

7·31公告的重點(diǎn)是：提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)；仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評(píng)審批；退回不符合條件的注冊(cè)申請(qǐng)等。

多項(xiàng)措施集中透露藥品審批改革的兩大目標(biāo)：一是通過(guò)重視藥品質(zhì)量問(wèn)題來(lái)鼓勵(lì)創(chuàng)新；二是大力提高仿制藥的水平，剔除低水平重復(fù)品種。后者更具“中國(guó)特色”。

前述參與制定改革方案的學(xué)者說(shuō)，幾項(xiàng)新政策實(shí)際都沒(méi)有超出以往法規(guī)的范圍，只是執(zhí)行力度變大了。以往國(guó)內(nèi)企業(yè)整體研發(fā)水平較低，數(shù)據(jù)質(zhì)量不好，審評(píng)執(zhí)行較為松散。因?yàn)閲?guó)務(wù)院整改要求在8月15日上報(bào)結(jié)果，“7·31公告”在一定程度上是一個(gè)“應(yīng)急方案”。

有外界評(píng)論認(rèn)為，CFDA的大量精力放在對(duì)外，特別是針對(duì)企業(yè)上。實(shí)則不然，一位參與藥品審評(píng)中心改革設(shè)計(jì)的專家說(shuō)，現(xiàn)在是內(nèi)外雙管齊下。過(guò)去的幾個(gè)月，藥品審評(píng)中心內(nèi)部進(jìn)行了一系列舉措，通過(guò)對(duì)外招聘、從各省借調(diào)審評(píng)員、和北京大學(xué)合作培訓(xùn)、和中檢院簽約評(píng)審項(xiàng)目等等。今年5月還大幅提升了評(píng)審費(fèi)用。所有舉措都力圖解決兩個(gè)矛盾：一個(gè)是消化現(xiàn)有待審存量，二是減少未來(lái)增量。審批改革總體思路堅(jiān)持鼓勵(lì)創(chuàng)新、突出臨床需求、促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展的原則。

最近一周，CFDA還在密集召開(kāi)關(guān)于藥品審評(píng)中心改革的會(huì)議。據(jù)一位參會(huì)的專家透露，在年底之前，上市許可人制度的試點(diǎn)和新藥、仿制藥的分類(lèi)及定義會(huì)有明確的結(jié)論。

“這是最為迫切的內(nèi)容。上市許可人的試點(diǎn)將推動(dòng)新藥創(chuàng)新，而新藥定義問(wèn)題將解決現(xiàn)在一直未解決的瓶頸問(wèn)題?！鄙鲜鰧＜艺f(shuō)。

上市許可人制度可以最大限度地鼓勵(lì)創(chuàng)新。此前，我國(guó)對(duì)新藥的定義一直是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。但隨著中國(guó)與歐美的藥品上市速度的差距拉大，有些歐美藥品在進(jìn)入中國(guó)時(shí)已經(jīng)在海外上市數(shù)十年了，質(zhì)量和安全性都得到長(zhǎng)期驗(yàn)證。如果再按照中國(guó)新藥的定義進(jìn)行注冊(cè)審批，以及臨床試驗(yàn)，顯然不太合理。

和發(fā)達(dá)國(guó)家一樣，這一輪改革也對(duì)兒童藥、首仿藥以及申請(qǐng)人在歐盟、美國(guó)藥品審批機(jī)構(gòu)同步申請(qǐng)注冊(cè)的藥品，實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批。但用于罕見(jiàn)病的孤兒藥因?yàn)槭冀K定義不清，并沒(méi)有列入到優(yōu)先序列。

前述與會(huì)專家還發(fā)現(xiàn)，CFDA在努力透明公開(kāi)，現(xiàn)在關(guān)于改革的方案都會(huì)出征求意見(jiàn)稿或試行稿，而以往都是一聲令下便開(kāi)始執(zhí)行了。

“陽(yáng)光是最好的防腐劑，征求本身是姿態(tài)，也是進(jìn)步?！彼f(shuō)。