陳麗秀 徐春明

法舒地爾對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺動(dòng)脈高壓及右心功能的療效觀察

陳麗秀 徐春明

目的 評(píng)價(jià)不同給藥次數(shù)的法舒地爾對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓治療效果的差異。方法 將72例COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組、每日1次組、每日2次組，其中常規(guī)治療組26例，每日1次組25例，每日2次組21例。常規(guī)治療組行吸氧、抗感染、化痰、平喘、強(qiáng)心利尿或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等治療；每日1次組和每日2次組分別在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加法舒地爾30mg每天1次和每天2次滴注治療。比較各組患者治療前后測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、N末基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及住院時(shí)間差異。結(jié)果 用藥后3組患者肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP均有不同程度改善，法舒地爾治療組改善幅度高于常規(guī)治療組(P<0.05)。兩兩比較中肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2在常規(guī)治療組與每日1次組、常規(guī)治療組與每日2次組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；NT-proBNP僅在常規(guī)治療組與每日2次組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。3組患者住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 法舒地爾能降低COPD繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓，改善肺通氣及右心功能。增加法舒地爾給藥次數(shù)未發(fā)現(xiàn)能進(jìn)一步降低COPD患者的肺動(dòng)脈收縮壓。

慢性阻塞性肺疾??；肺動(dòng)脈高壓；法舒地爾

肺動(dòng)脈高壓是嚴(yán)重的進(jìn)行性的致命的疾病，由于肺血管的廣泛病變導(dǎo)致肺循環(huán)阻力的進(jìn)行性升高，右心室代償性肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭。法舒地爾是目前臨床及實(shí)驗(yàn)中最常用的Rho激酶抑制劑，既往研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾能夠治療多種原因引起的缺血性心腦血管疾病[1-2]。法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓治療的研究比較少。本研究試圖通過不同給藥次數(shù)的法舒地爾之間的比較研究，初步探討法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月～2014年3月在蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院呼吸科治療的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive plumonary disease,COPD)合并肺動(dòng)脈高壓的患者。COPD及肺動(dòng)脈高壓符合《內(nèi)科學(xué)(第8版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。COPD患者要求綜合評(píng)估分組為D組，肺動(dòng)脈收縮壓>50mmHg（1mmHg=0.133kPa）。共計(jì)入組72例，不分患者年齡、性別及入院治療前肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP隨機(jī)分為對(duì)照組、每日1次組和每日2次組，其中常規(guī)治療組26例，每日1次組25例，每日2次組21例。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）6個(gè)月內(nèi)有過急性心肌梗死或急性心肌炎；（2）合并有急性心包炎、肺動(dòng)脈栓塞、急性腦梗死、肥厚性心肌病、主動(dòng)脈狹窄、風(fēng)濕性心臟病、缺血性心臟病及高血壓性心臟病。

1.2 方法 所有患者入院當(dāng)天采用多普勒超聲儀檢測(cè)患者的肺動(dòng)脈收縮壓；采用雅培i-STAT1 300-G血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者的動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；取肘靜脈血3mL，采用羅氏發(fā)光儀測(cè)定N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，取值范圍5～35000ng/L。3組患者均予以常規(guī)吸氧、抗感染、化痰、平喘、強(qiáng)心利尿或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等治療。每日1次組加用法舒地爾(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20040356)30mg入100mL生理鹽水每日1次靜脈滴注；每日2次組加用法舒地爾30mg入100mL生理鹽水每天2次靜脈滴注。所有患者在出院前1d復(fù)測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.13軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以“±s”表示。3組數(shù)據(jù)間的比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis H檢驗(yàn))，兩兩比較采用Nemenyi檢驗(yàn)。性別之間的比較采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般狀況的比較 3組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2533，0.0738，0.0982）。見表1。

表1 3組COPD患者的性別及年齡情況比較

2.2 3組患者治療后肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP、住院時(shí)間比較 3組患者入院治療前肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者治療后肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP整體比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001，0.0025，0.0389)。住院時(shí)間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.3270)。兩兩比較肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2在常規(guī)治療組與每日1次組、常規(guī)治療組與每日2次組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NT-proBNP僅在常規(guī)治療組與每日2次組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組COPD患者肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP之間的比較（±s）

表2 3組COPD患者肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP之間的比較（±s）

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2.3 不良反應(yīng) 全部病例臨床未見明顯的不良反應(yīng)，每日2次組僅2例患者滴速快出現(xiàn)頭暈、心悸，1例出現(xiàn)腹脹、胃腸不適的癥狀，通過減慢滴速及口服莫沙必利對(duì)癥治療后癥狀緩解。

3 討論

COPD是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，全球死亡原因的第3位。肺動(dòng)脈高壓是COPD的重要合并癥，肺泡低通氣導(dǎo)致的慢性肺泡性低氧是其產(chǎn)生和發(fā)展的主要病理生理學(xué)機(jī)制。缺氧可引起Rho/Rho激酶信號(hào)通路活化，而活化的Rho/Rho激酶可以對(duì)基底物肌球蛋白磷酸酶進(jìn)行磷酸化修飾，使肌球蛋白輕鏈脫磷酸化，從而提升肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，引起細(xì)胞肌動(dòng)蛋白聚合增加、應(yīng)力纖維形成與局部粘附激酶活化，進(jìn)而影響細(xì)胞移動(dòng)、粘附、增殖、基因表達(dá)及對(duì)鈣離子的敏感性收縮，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至閉鎖[4]。

法舒地爾是目前唯一應(yīng)用于臨床的Rho激酶抑制劑，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于缺血性心腦血管疾病的治療[1-2]。而法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療價(jià)值如何，相關(guān)研究比較少。Mouchaers等[5]用wistar大鼠做的實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾能降低野百合堿所致的肺動(dòng)脈高壓，并且法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓的降壓作用強(qiáng)于波生坦和西地那非。Liu等[6]對(duì)80例COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾能提升外周血晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能，認(rèn)為這是法舒地爾能降低肺動(dòng)脈壓力的原因之一。

右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)。右心導(dǎo)管檢查能提供準(zhǔn)確的平均肺動(dòng)脈壓數(shù)值來診斷肺動(dòng)脈高壓，但由于其操作的侵襲性且費(fèi)用昂貴，限制其臨床的應(yīng)用。多普勒超聲心動(dòng)圖是最好的診斷肺動(dòng)脈高壓的非創(chuàng)傷性方法[7]，本研究采用超聲心動(dòng)圖來檢測(cè)COPD患者的肺動(dòng)脈壓力。

NT-proBNP是一個(gè)重要的心功能指標(biāo)，在心室壓力升高和心室容量負(fù)荷增加時(shí)由心肌細(xì)胞合成并分泌。既往研究認(rèn)為NT-proBNP水平升高和COPD繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、右心功能衰竭有關(guān)，NT-proBNP水平可以作為反映肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度及治療效果的一項(xiàng)無損傷性指標(biāo)[8]。

本研究對(duì)常規(guī)治療組、每日1次組、每日2次組之間的比較，結(jié)果顯示，法舒地爾能降低COPD患者的肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP水平，認(rèn)為法舒地爾能通過抑制Rho/Rho激酶信號(hào)通路的活化，從而降低COPD患者的肺動(dòng)脈高壓，改善通氣血流比例，改善肺通氣，降低右心室負(fù)荷。兩兩比較結(jié)果顯示，肺動(dòng)脈收縮壓、PaCO2在常規(guī)治療組與每日1次組、常規(guī)治療組與每日2次組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；NT-proBNP僅在常規(guī)治療組與每日2次組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究認(rèn)為，這表明法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療效果存在較弱的劑量依賴性，每日2次組對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療效果并不明顯優(yōu)于每日1次組。結(jié)果顯示，3組患者住院時(shí)間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.3270)，可能住院時(shí)間受患者個(gè)人意愿、各項(xiàng)考核指標(biāo)等的干擾有關(guān)。

本研究樣本量較小，研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾每天30mg和60mg治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但若進(jìn)一步加大樣本量，或進(jìn)一步加大法舒地爾每天治療劑量，是否能夠產(chǎn)生顯著性差異，值得做進(jìn)一步的研究。法舒地爾治療能否改善COPD患者的長(zhǎng)期預(yù)后，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，也值得我們做更多的動(dòng)物研究及大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)以深入探討。

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Objective To estimate therapeutic efficacy of difference doses of fasudil on pulmonary hypertension of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Methods Seventy-two patients with COPD were treated with conventional group (26 cases), fasudil qd group (25 cases) and fasudil bid group (21 cases). The conventional group

routine treatment, including oxygen uptake, anti-infection, phlegm dissolving, relieving asthma, diuresis, noninvasive ventilation, etc. The fasudil qd group received 30mg fasudil one time daily in addition to the routine treatment; and the fasudil bid group received twice. We collected pulmonary artery systolic pressure, arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) of these patients before and after treatment. Results After treatment, pulmonary artery systolic pressure, PaCO2and NT-proBNP of all the patients were decreased significantly, which were more in fasudil groups than conventional group (P<0.05). There was no significant differences among the three groups in hospital stay. Conclusion Fasudil can reduce pulmonary hypertension secondary to COPD, improve pulmonary ventilation and function of right heart, but can not further reduce pulmonary hypertension of COPD patients when we enlarge fasudil doses.

Chronic obstructive plumonary disease; Pulmonary hypertension;Fasudil

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.074

江蘇 215600 蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院呼吸病科 （陳麗秀徐春明）

徐春明 E-mail: xuchm2005@gmail.com