李曉靜 葉 林 孫妞妞 劉 翠 翟世叢 李秀敏

癌癥家族史聯(lián)合吸煙、飲酒等因素與食管癌患病風(fēng)險相關(guān)性的Meta分析

李曉靜 葉 林 孫妞妞 劉 翠 翟世叢 李秀敏

目的 運(yùn)用Meta分析探討癌癥家族史聯(lián)合吸煙、喝酒等因素與食管癌患病風(fēng)險的相關(guān)性。方法 在PubMed、SpringLINK、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)電子檢索，搜索截止到2014年10月公開發(fā)表的家族性及散發(fā)性食管癌發(fā)生危險因素有關(guān)的文獻(xiàn)，再運(yùn)用Stata軟件，采用可信區(qū)間方差分析法計(jì)算各相關(guān)因素的OR及95%CI。結(jié)果 有7篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)而被納入分析，共包括8270名食管癌受試者，其中有癌癥家族史者2146名，無癌癥家族史者6124名。Meta分析結(jié)果：癌癥家族史聯(lián)合性別因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）以及聯(lián)合吸煙因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316），均與食管癌的發(fā)病風(fēng)險并無明顯相關(guān)性；而癌癥家族史聯(lián)合飲酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379），提示有癌癥家族史的飲酒人群，其食管癌的發(fā)生風(fēng)險要高于無癌癥家族史人群。結(jié)論 已患食管癌的患者，有家族史人群與無家族史人群，其發(fā)病情況可能不存在性別差異，吸煙與不吸煙的發(fā)病情況也無明顯差異，但酒精對食管癌的影響因素是不可忽視的。而且，有癌癥家族史的人群，酒精對食管癌的負(fù)面影響更大。

食管癌；家族史；性別；吸煙；飲酒；Meta分析

食管癌位居世界六大惡性腫瘤之一，歐美等西方國家以食管腺癌多見，而亞洲國家以食管鱗癌多見[1]。據(jù)報道，食管癌的癌癥死因位列第4位，預(yù)后極差[2]。且有研究表明，在過去的30年里，該病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢[3-4]。國內(nèi)外眾多學(xué)者對食管癌病因病理等方面進(jìn)行了研究，普遍認(rèn)為癌癥家族史是食管癌高發(fā)的危險因素[5]。雖然有調(diào)查研究表明在癌癥家族史的基礎(chǔ)上，患者若有吸煙、喝酒等不良生活習(xí)慣，會增加食管癌發(fā)生的風(fēng)險，但言論并不統(tǒng)一。為探究癌癥家族史聯(lián)合煙草、酒精，包括性別因素是否會增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險，本研究對2014年6月前國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了相應(yīng)的meta分析，以求進(jìn)一步描述其內(nèi)在的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在PubMed、SpringLINK、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)電子檢索，搜索截止到2014年10月公開發(fā)表的家族性及散發(fā)性食管癌發(fā)生危險因素有關(guān)的文獻(xiàn)。英文搜索詞為“Esophageal Cancer、Esophageal adenocarcinoma、ESCC、Alcohol、smoking、sex、Family history、Familial clustering、Familial aggregation”，食管癌類型詞語與家族史類型詞語依次分別組合。中文搜索詞為“食管癌、食管鱗癌、食管腺癌、酒精、吸煙、性別、家族史、家族聚集性”，詞語組合方式同英文檢索。首先瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要，排除無關(guān)文章；然后研究文獻(xiàn)主題，排除不符合要求的文章。此外，還根據(jù)相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了手工檢索，查找電子檢索未能檢出的有關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）前瞻性研究或病例對照性研究。

（2）對照組和病例組均為食管癌患者，包括食管鱗癌、食管腺癌、胃食管交界處腺癌等。

（3）家族史不局限于食管癌家族史，也包括其他器官癌癥。

（4）家族癌癥成員≥1代親屬，均視為有家族史。

（5）有準(zhǔn)確的OR值或相關(guān)數(shù)據(jù)。

（6）同作者同資料重復(fù)報道者，以時間較近者為準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）對照組為健康人群。

（2）對照組為癌癥人群，但非食管癌人群。

（3）家族史單純?yōu)榘屠滋厥彻苎住?/p>

（4）數(shù)據(jù)不詳者。

（5）重復(fù)報道，時間較遠(yuǎn)者。

1.3 資料提取 按預(yù)先設(shè)計(jì)的項(xiàng)目提取相關(guān)資料，包括：（1）基本資料：文獻(xiàn)發(fā)表時間、第一作者姓名、研究的國家地區(qū)、樣本量、家族史類型；（2）危險因素：研究對象的性別、吸煙、喝酒情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 嚴(yán)格按照Meta分析的相關(guān)要求整理數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)運(yùn)用Stata11.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括效應(yīng)指標(biāo)RR、OR值、95%CI及各個研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果。據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果確定合理的統(tǒng)計(jì)分析方法：存在異質(zhì)性的研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型[6]，否則采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)處理。用假設(shè)檢驗(yàn)的方法來檢驗(yàn)多個同類研究的合并統(tǒng)計(jì)量OR及95%CI是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)計(jì)算的失安全系數(shù)及敏感性分析來評估所得結(jié)論的穩(wěn)定性。運(yùn)用Egger回歸法檢驗(yàn)本研究的發(fā)表性偏倚：P＞0.10可視為不存在顯著的發(fā)表偏見；P≤0.10可視為存在顯著的發(fā)表偏見。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)采集 將所有的關(guān)鍵詞進(jìn)行聯(lián)合檢索后，共產(chǎn)生了12篇與本Meta分析主題相關(guān)的文獻(xiàn)，根據(jù)排除與納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步復(fù)查鑒定后，最后共有7篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)而被納入分析[7-13]。這些文獻(xiàn)均為英文出版，共包括8270名食管癌受試者，其中有癌癥家族史者2146名，無癌癥家族史者6124名，具體文獻(xiàn)特征見表1。

2.2 癌癥家族史聯(lián)合性別、吸煙及因素與食管癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性Meta分析 Meta分析結(jié)果見表2。癌癥家族史聯(lián)合性別因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）（見圖1），聯(lián)合吸煙因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316）（見圖2），均與食管癌的發(fā)病風(fēng)險并無明顯相關(guān)性；而癌癥家族史聯(lián)合飲酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379）（見圖3），提示有癌癥家族史的飲酒人群，其食管癌的發(fā)生風(fēng)險要高于無癌癥家族史人群。

表1 文獻(xiàn)納入基本情況

表2 有無癌癥家族史的食管癌患者暴露在吸煙喝酒因素中發(fā)生情況的Meta分析結(jié)果

圖1 不同性別與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關(guān)系的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析 運(yùn)用Egger回歸法檢驗(yàn)本研究的發(fā)表性偏倚，各點(diǎn)沿著中間水平線呈均勻分布狀態(tài), 基本位于預(yù)計(jì)的95%可信區(qū)間之內(nèi)。敏感性分析結(jié)果顯示,任意剔除1篇文獻(xiàn)后，Meta分析的結(jié)果并未發(fā)生明顯變化,其結(jié)論的性質(zhì)與之前一致，充分說明本研究結(jié)果是穩(wěn)定可信的。

圖2 吸煙與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關(guān)系的森林圖

圖3 喝酒與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關(guān)系的森林圖

3 討論

3.1 癌癥家族史聯(lián)合性別因素 WHO于2008年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌男性的發(fā)病率為女性的2～4倍[14]，大量研究結(jié)果也表明食管癌的男女發(fā)病比例呈上升的態(tài)勢[15-16]。對于出現(xiàn)的如此巨大的性別差異現(xiàn)象，目前還沒有明確的解釋[17]，考慮可能是一些如性激素、煙草、酒精等已知或未知的暴露因素引起。本Meta分析的結(jié)果顯示，伴或不伴家族史的食管癌患者，其發(fā)病情況并沒有性別差異。這一結(jié)果貌似與已有的性別差異結(jié)論相悖，但是有關(guān)食管癌發(fā)病受性別影響的文獻(xiàn)，多是基于流行病調(diào)查的研究，認(rèn)為性別是影響食管癌發(fā)病的一個危險因素。本研究的人群對象以食管癌患者有無家族史來分組，說明已患食管癌疾病的患者，有家族史的人群與無家族史的人群，其發(fā)病情況可能不存在性別差異。

3.2 癌癥家族史聯(lián)合吸煙因素 煙草中含有多種致癌物質(zhì)，例如多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、亞硝基化合物等，這些物質(zhì)能夠直接作用在細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸等成分中，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，從而引起癌變[18]。關(guān)于煙草與食管癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)性，多年來國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛的探索，但所得結(jié)論卻有較大的爭議性。國內(nèi)有研究顯示，在我國經(jīng)濟(jì)文化發(fā)達(dá)的地區(qū)，吸煙、飲酒是食管癌發(fā)病的重要危險因素；而在其他地區(qū)，特別是經(jīng)濟(jì)文化相對落后的食管癌高發(fā)區(qū)，吸煙并非是食管癌發(fā)生的危險因素[19-20]。在西方國家，也有調(diào)查表明，近年來女性吸煙人數(shù)逐漸上升，與男性吸煙人數(shù)趨于平衡，吸煙與不吸煙者患食管腺癌的性別比例差異不明顯[21]。

本Meta分析的結(jié)果顯示，有癌癥家族史的食管癌患者，吸煙與不吸煙的發(fā)病情況并無明顯差異，基于煙草是否是引發(fā)食管癌的危險因素尚沒有統(tǒng)一定論的基礎(chǔ)上分析，這一結(jié)果符合目前國內(nèi)外研究的結(jié)論，即便是加入家族史這一影響因素，仍不能肯定地將煙草視為食管癌的危險因素。

3.3 癌癥家族史聯(lián)合飲酒因素 飲酒作為食管癌的危險因素，在許多研究中都已得到證實(shí)。有研究稱，在酒精的烈性刺激下，食管黏膜更容易受到損傷，且長期飲酒易導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，為食管癌的發(fā)生提供了一定的條件[22]。另有研究稱，乙醇脫氫酶-1B(ADH1B)和乙醛脫氫酶-2(ALDH-2)的基因多態(tài)性與食管癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性，而這2種酶是酒精代謝中所產(chǎn)生的物質(zhì)，飲酒人群比非飲酒人群患食管癌的風(fēng)險更高[23-24]。

本Meta分析的結(jié)果顯示，在食管癌人群中，有無癌癥家族史、酒精對食管癌的影響因素都是不可忽視的。而且，有癌癥家族史的人群，酒精對食管癌的負(fù)面影響更大，提示在對群眾做預(yù)防食管癌的健康體檢或宣傳時，要對有癌癥家族史，且受酒精影響的人群給予足夠的重視。

本Meta分析也存在一定的缺陷，首先受遺傳因素、環(huán)境因素等影響，食管鱗癌與食管腺癌在發(fā)病因素上有共性也有特性，本文中未作詳細(xì)分層分析，可能存在一定的偏倚。其次，上呼吸消化道癌癥與吸煙、飲酒有很強(qiáng)的劑量反應(yīng)關(guān)系，且煙草和酒精之間有一定的協(xié)同作用[25]。因部分文獻(xiàn)并未對煙酒用量進(jìn)行說明，或者定量不一致而無法區(qū)分，故而籠統(tǒng)以“有”和“無”吸煙、喝酒情況來論，可能存在一定的發(fā)表偏倚。再次，有食管癌家族史者相對其他癌癥家族史而言，可能發(fā)生食管癌的幾率更大，本文受文獻(xiàn)限制，未做具體區(qū)分，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

[1] Corley DA,Buffler PA.Oesophageal and gastric cardia adenocarc inomas:analysis of regional variation using the Cancer Incidence in Five Continents database[J].Int J Epidemiol,2001,30(6):1415-1425.

[2] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):134.

[3] Armstrong RW,Borman B.Trends in incidence rates of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in New Zealand,1978-1992[J].Int J Epidemiol,1996,25(5):941-947.

[4] Gregersen LH,Friis S,Olsen JH.Cancer in esophagus and cardia–incidence trends in Denmark[J].Ugeskr Laeger,2008,170(17):1460-1464.

[5] Turati F,Edefonti V,Bosetti C,et al.Family history of cancer and the risk of cancer:a network of case-control studies[J].Ann Oncol,2013,24(10):2651-2656.

[6] Gallus S,Bosetti C,Franceschi S,et al.Oesophageal cancer in wo men:tobacco,alcohol,nutritional and hormonal factors[J].Br J Cancer,2001,85(3):341-345.

[7] Chak A,Ochs-Balcom H,Falk G,et al.Familiality in Barrett’s Esophagus,Adenocarcinoma of the Esophagus,and Adenocarcinoma of the Gastroesophageal Junction[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(9):1668-1673.

[8] Garavello W,Negri E,Talamini R,et al.Family History of Cancer,Its Combination with Smoking and Drinking,and Risk of Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2005,14(6):1390-1393.

[9] Chak A,Chen Y,Vengoechea J,et al.Variation in Age at Cancer Diagnosis in Familial versus Nonfamilial Barrett's Esophagus[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2012,21:376-383.

[10] Wu M,Zhang ZF,Kampman E,et al.Does family history of cancer modify the effects of lifestyle risk factors on esophageal cancer? a population-based case–control study in China[J].Int J Cancer,2011,128(9):2147-2157.

[11] Wen D,Wang S,Zhang L,et al. Early onset,multiple primary malignancies,and poor prognosis are indicative of an inherited predisposition to esophageal squamous cell carcinoma for the familial as opposed to the sporadic cases-An update on over 14-year survival[J]. Eur J Med Genet,2009,52(6):381-385.

[12] Morita M,Kuwano H,Nakashima T,et al.family aggregation of carcinoma of the hyplpharynx and cerical esophagus:special reference to multiplicity of cancer in upper aerodigestive tract[J].Int J Cancer,1998,76:468-471.

[13] Jia N,Wen X,Zhang N,et al.Younger age of onset and multiple primary lesions associated with esophageal squamous cell carcinoma cases with a positive family history of the cancer suggests genetic predisposition[J]. Chinese Medical Journal,2014,127(15):2779-2783.

[14] Vizcaino AP,Moreno V,Lambert R,et al.Time trends incidence of both major histologic types of esophageal carcinomas in selected countries,1973-1995[J].Int J Cancer,2002,99(6):860-868.

[15] Brown LM,Devesa SS,Chow WH,et al.Incidence of adenocarcinoma of the esophagus among white Americans by sex,stage,and age[J].Natl Cancer Inst,2008,100(16):1184-1187.

[16] Rashid F,Khan RN,Iftikhar SY,et al.Probing the link between oestrogen receptors and oesophageal cancer[J].World J Surg Oncol,2010,8:9.

[17] Chandanos E,Lagergren J.The mystery of male dominance in oesophageal cancer and the potential protective role of oestrogen[J].Eur J Cancer,2009,45(18):3149-3155.

[18] 王茜，景學(xué)安，李棟．食管癌危險岡素流行病學(xué)研究進(jìn)展[J]．泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，28(12)：999-1002．

[19] 周福有，宋昕，張連群，等.吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)和食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險分析[J].河南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，31（3）：180-185.

[20] He Z,Zhao Y,Guo C,et al.Prevalence and risk factors for esophageal squamous cell cancer and precursor lesions in Anyang,China:a populationbased endoscopic survey[J].Br J Cancer,2010,103(11):1085.

[21] Freedman ND,Derakhshan MH,Abnet CC,et al.Male predominance of upper gastrointestinal adenocarcinoma cannot be explained by differences in tobacco smoking in men versus women[J].Eur J Cancer,2010,46(13):2473-2478.

[22] 丁惠敏，馬洪宇.2008～2011年滕州市食管癌危險因素的病例對照分析[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇,2013，19（5）：336-337.

[23] 段富交,宋春花,崔姝瀝,等.ADH1B與ALDH-2基因多態(tài)性與中國人群食管癌發(fā)病風(fēng)險的Meta分析[J].衛(wèi)生研究，2012，5（41）：723-729.

[24] Yang SJ,Yokoyama A,Yokoyama T,et al.Relationship between genetic polymorphisms of ALDH2 and ADH1B and esophageal cancer risk:a metaanalysis[J].World J Gastroenterol,2010,16(33):4210-4220.

[25] Ansary-Moghaddam A,Huxley RR,Lam TH,et al.Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancer Associated with Smoking with and without Concurrent Alcohol Consumption[J].Mt Sinai J Med,2009,76(4):392-403.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.024

河南 453003 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院（李曉靜 葉林 孫妞妞 劉翠 翟世叢 李秀敏） 河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院（李曉靜）

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