李曉靜 葉 林 孫妞妞 劉 翠 翟世叢 李秀敏

癌癥家族史聯(lián)合吸煙、飲酒等因素與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

李曉靜 葉 林 孫妞妞 劉 翠 翟世叢 李秀敏

目的 運(yùn)用Meta分析探討癌癥家族史聯(lián)合吸煙、喝酒等因素與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 在PubMed、SpringLINK、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)電子檢索，搜索截止到2014年10月公開(kāi)發(fā)表的家族性及散發(fā)性食管癌發(fā)生危險(xiǎn)因素有關(guān)的文獻(xiàn)，再運(yùn)用Stata軟件，采用可信區(qū)間方差分析法計(jì)算各相關(guān)因素的OR及95%CI。結(jié)果 有7篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)而被納入分析，共包括8270名食管癌受試者，其中有癌癥家族史者2146名，無(wú)癌癥家族史者6124名。Meta分析結(jié)果：癌癥家族史聯(lián)合性別因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）以及聯(lián)合吸煙因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316），均與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯相關(guān)性；而癌癥家族史聯(lián)合飲酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379），提示有癌癥家族史的飲酒人群，其食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)要高于無(wú)癌癥家族史人群。結(jié)論 已患食管癌的患者，有家族史人群與無(wú)家族史人群，其發(fā)病情況可能不存在性別差異，吸煙與不吸煙的發(fā)病情況也無(wú)明顯差異，但酒精對(duì)食管癌的影響因素是不可忽視的。而且，有癌癥家族史的人群，酒精對(duì)食管癌的負(fù)面影響更大。

食管癌；家族史；性別；吸煙；飲酒；Meta分析

食管癌位居世界六大惡性腫瘤之一，歐美等西方國(guó)家以食管腺癌多見(jiàn)，而亞洲國(guó)家以食管鱗癌多見(jiàn)[1]。據(jù)報(bào)道，食管癌的癌癥死因位列第4位，預(yù)后極差[2]。且有研究表明，在過(guò)去的30年里，該病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[3-4]。國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)食管癌病因病理等方面進(jìn)行了研究，普遍認(rèn)為癌癥家族史是食管癌高發(fā)的危險(xiǎn)因素[5]。雖然有調(diào)查研究表明在癌癥家族史的基礎(chǔ)上，患者若有吸煙、喝酒等不良生活習(xí)慣，會(huì)增加食管癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但言論并不統(tǒng)一。為探究癌癥家族史聯(lián)合煙草、酒精，包括性別因素是否會(huì)增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，本研究對(duì)2014年6月前國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了相應(yīng)的meta分析，以求進(jìn)一步描述其內(nèi)在的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在PubMed、SpringLINK、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)電子檢索，搜索截止到2014年10月公開(kāi)發(fā)表的家族性及散發(fā)性食管癌發(fā)生危險(xiǎn)因素有關(guān)的文獻(xiàn)。英文搜索詞為“Esophageal Cancer、Esophageal adenocarcinoma、ESCC、Alcohol、smoking、sex、Family history、Familial clustering、Familial aggregation”，食管癌類型詞語(yǔ)與家族史類型詞語(yǔ)依次分別組合。中文搜索詞為“食管癌、食管鱗癌、食管腺癌、酒精、吸煙、性別、家族史、家族聚集性”，詞語(yǔ)組合方式同英文檢索。首先瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要，排除無(wú)關(guān)文章；然后研究文獻(xiàn)主題，排除不符合要求的文章。此外，還根據(jù)相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了手工檢索，查找電子檢索未能檢出的有關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）前瞻性研究或病例對(duì)照性研究。

（2）對(duì)照組和病例組均為食管癌患者，包括食管鱗癌、食管腺癌、胃食管交界處腺癌等。

（3）家族史不局限于食管癌家族史，也包括其他器官癌癥。

（4）家族癌癥成員≥1代親屬，均視為有家族史。

（5）有準(zhǔn)確的OR值或相關(guān)數(shù)據(jù)。

（6）同作者同資料重復(fù)報(bào)道者，以時(shí)間較近者為準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)照組為健康人群。

（2）對(duì)照組為癌癥人群，但非食管癌人群。

（3）家族史單純?yōu)榘屠滋厥彻苎住?/p>

（4）數(shù)據(jù)不詳者。

（5）重復(fù)報(bào)道，時(shí)間較遠(yuǎn)者。

1.3 資料提取 按預(yù)先設(shè)計(jì)的項(xiàng)目提取相關(guān)資料，包括：（1）基本資料：文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、第一作者姓名、研究的國(guó)家地區(qū)、樣本量、家族史類型；（2）危險(xiǎn)因素：研究對(duì)象的性別、吸煙、喝酒情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 嚴(yán)格按照Meta分析的相關(guān)要求整理數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)運(yùn)用Stata11.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括效應(yīng)指標(biāo)RR、OR值、95%CI及各個(gè)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果。據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果確定合理的統(tǒng)計(jì)分析方法：存在異質(zhì)性的研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型[6]，否則采用固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)處理。用假設(shè)檢驗(yàn)的方法來(lái)檢驗(yàn)多個(gè)同類研究的合并統(tǒng)計(jì)量OR及95%CI是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)計(jì)算的失安全系數(shù)及敏感性分析來(lái)評(píng)估所得結(jié)論的穩(wěn)定性。運(yùn)用Egger回歸法檢驗(yàn)本研究的發(fā)表性偏倚：P＞0.10可視為不存在顯著的發(fā)表偏見(jiàn)；P≤0.10可視為存在顯著的發(fā)表偏見(jiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)采集 將所有的關(guān)鍵詞進(jìn)行聯(lián)合檢索后，共產(chǎn)生了12篇與本Meta分析主題相關(guān)的文獻(xiàn)，根據(jù)排除與納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步復(fù)查鑒定后，最后共有7篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)而被納入分析[7-13]。這些文獻(xiàn)均為英文出版，共包括8270名食管癌受試者，其中有癌癥家族史者2146名，無(wú)癌癥家族史者6124名，具體文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

2.2 癌癥家族史聯(lián)合性別、吸煙及因素與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性Meta分析 Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。癌癥家族史聯(lián)合性別因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）（見(jiàn)圖1），聯(lián)合吸煙因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316）（見(jiàn)圖2），均與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯相關(guān)性；而癌癥家族史聯(lián)合飲酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379）（見(jiàn)圖3），提示有癌癥家族史的飲酒人群，其食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)要高于無(wú)癌癥家族史人群。

表1 文獻(xiàn)納入基本情況

表2 有無(wú)癌癥家族史的食管癌患者暴露在吸煙喝酒因素中發(fā)生情況的Meta分析結(jié)果

圖1 不同性別與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關(guān)系的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析 運(yùn)用Egger回歸法檢驗(yàn)本研究的發(fā)表性偏倚，各點(diǎn)沿著中間水平線呈均勻分布狀態(tài), 基本位于預(yù)計(jì)的95%可信區(qū)間之內(nèi)。敏感性分析結(jié)果顯示,任意剔除1篇文獻(xiàn)后，Meta分析的結(jié)果并未發(fā)生明顯變化,其結(jié)論的性質(zhì)與之前一致，充分說(shuō)明本研究結(jié)果是穩(wěn)定可信的。

圖2 吸煙與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關(guān)系的森林圖

圖3 喝酒與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關(guān)系的森林圖

3 討論

3.1 癌癥家族史聯(lián)合性別因素 WHO于2008年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌男性的發(fā)病率為女性的2～4倍[14]，大量研究結(jié)果也表明食管癌的男女發(fā)病比例呈上升的態(tài)勢(shì)[15-16]。對(duì)于出現(xiàn)的如此巨大的性別差異現(xiàn)象，目前還沒(méi)有明確的解釋[17]，考慮可能是一些如性激素、煙草、酒精等已知或未知的暴露因素引起。本Meta分析的結(jié)果顯示，伴或不伴家族史的食管癌患者，其發(fā)病情況并沒(méi)有性別差異。這一結(jié)果貌似與已有的性別差異結(jié)論相悖，但是有關(guān)食管癌發(fā)病受性別影響的文獻(xiàn)，多是基于流行病調(diào)查的研究，認(rèn)為性別是影響食管癌發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。本研究的人群對(duì)象以食管癌患者有無(wú)家族史來(lái)分組，說(shuō)明已患食管癌疾病的患者，有家族史的人群與無(wú)家族史的人群，其發(fā)病情況可能不存在性別差異。

3.2 癌癥家族史聯(lián)合吸煙因素 煙草中含有多種致癌物質(zhì)，例如多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、亞硝基化合物等，這些物質(zhì)能夠直接作用在細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸等成分中，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，從而引起癌變[18]。關(guān)于煙草與食管癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)性，多年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛的探索，但所得結(jié)論卻有較大的爭(zhēng)議性。國(guó)內(nèi)有研究顯示，在我國(guó)經(jīng)濟(jì)文化發(fā)達(dá)的地區(qū)，吸煙、飲酒是食管癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素；而在其他地區(qū)，特別是經(jīng)濟(jì)文化相對(duì)落后的食管癌高發(fā)區(qū)，吸煙并非是食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19-20]。在西方國(guó)家，也有調(diào)查表明，近年來(lái)女性吸煙人數(shù)逐漸上升，與男性吸煙人數(shù)趨于平衡，吸煙與不吸煙者患食管腺癌的性別比例差異不明顯[21]。

本Meta分析的結(jié)果顯示，有癌癥家族史的食管癌患者，吸煙與不吸煙的發(fā)病情況并無(wú)明顯差異，基于煙草是否是引發(fā)食管癌的危險(xiǎn)因素尚沒(méi)有統(tǒng)一定論的基礎(chǔ)上分析，這一結(jié)果符合目前國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)論，即便是加入家族史這一影響因素，仍不能肯定地將煙草視為食管癌的危險(xiǎn)因素。

3.3 癌癥家族史聯(lián)合飲酒因素 飲酒作為食管癌的危險(xiǎn)因素，在許多研究中都已得到證實(shí)。有研究稱，在酒精的烈性刺激下，食管黏膜更容易受到損傷，且長(zhǎng)期飲酒易導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，為食管癌的發(fā)生提供了一定的條件[22]。另有研究稱，乙醇脫氫酶-1B(ADH1B)和乙醛脫氫酶-2(ALDH-2)的基因多態(tài)性與食管癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性，而這2種酶是酒精代謝中所產(chǎn)生的物質(zhì)，飲酒人群比非飲酒人群患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[23-24]。

本Meta分析的結(jié)果顯示，在食管癌人群中，有無(wú)癌癥家族史、酒精對(duì)食管癌的影響因素都是不可忽視的。而且，有癌癥家族史的人群，酒精對(duì)食管癌的負(fù)面影響更大，提示在對(duì)群眾做預(yù)防食管癌的健康體檢或宣傳時(shí)，要對(duì)有癌癥家族史，且受酒精影響的人群給予足夠的重視。

本Meta分析也存在一定的缺陷，首先受遺傳因素、環(huán)境因素等影響，食管鱗癌與食管腺癌在發(fā)病因素上有共性也有特性，本文中未作詳細(xì)分層分析，可能存在一定的偏倚。其次，上呼吸消化道癌癥與吸煙、飲酒有很強(qiáng)的劑量反應(yīng)關(guān)系，且煙草和酒精之間有一定的協(xié)同作用[25]。因部分文獻(xiàn)并未對(duì)煙酒用量進(jìn)行說(shuō)明，或者定量不一致而無(wú)法區(qū)分，故而籠統(tǒng)以“有”和“無(wú)”吸煙、喝酒情況來(lái)論，可能存在一定的發(fā)表偏倚。再次，有食管癌家族史者相對(duì)其他癌癥家族史而言，可能發(fā)生食管癌的幾率更大，本文受文獻(xiàn)限制，未做具體區(qū)分，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.024

河南 453003 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院（李曉靜 葉林 孫妞妞 劉翠 翟世叢 李秀敏） 河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院（李曉靜）

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