朱飛躍

干擾素聯(lián)合達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效探討

朱飛躍

目的 探討達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床療效。方法 選取慢性髓細(xì)胞性白血病患者34例，根據(jù)治療方法不同分為治療組（n=19）和對照組（n=15）。治療組給予達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α治療，對照組給予達(dá)沙替尼治療，比較2組總有效率、完全緩解率、臨床癥狀體征消失時(shí)間及不良反應(yīng)。結(jié)果 胸骨壓痛消失時(shí)間、脾腫大肋緣下未觸及時(shí)間、血常規(guī)及骨髓象恢復(fù)正常時(shí)間均減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后完全緩解率（78.95%）明顯高于對照組的完全緩解率（53.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組的總有效率（94.74%）高于對照組的總有效率（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組不良反應(yīng)發(fā)生情況低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α治療慢性粒細(xì)胞白血病療效確切，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

慢性粒細(xì)胞白血病；干擾素-α；達(dá)沙替尼；不良反應(yīng)

慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是血液科的常見病，是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性血液系統(tǒng)疾病，具有特征性的Ph染色體，形成bcr/abl融合基因[1]。治療的最終目的是消除癥狀、控制遺傳學(xué)和血液異常，最大限度地延長患者的生存期。編碼的蛋白P210有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，是CML發(fā)病的基礎(chǔ)，國內(nèi)外干擾素(IFN)治療慢性粒細(xì)胞白病近30年，已有研究證實(shí)，IFN具有提高機(jī)體免疫力和抗腫瘤細(xì)胞增殖的作用[2]，酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼除了能夠抑制BCRABL突變外，還可以較強(qiáng)抑制PDGFR、Src家族激酶，ephrin等受體等激酶。研究表明，小劑量達(dá)沙替尼100mg/d治療CMLCP患者具有較好的安全性和遠(yuǎn)期療效[3]。本研究選取34例CML患者試用達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α聯(lián)合治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月～2014年2月婁底中心醫(yī)院收治慢性髓細(xì)胞性白血病患者34例（男18例，女16例），年齡22～62歲，平均（43.0±5.5）歲；病程1～4年；其中初診29例，復(fù)診5例。血常規(guī)：白細(xì)胞(30±7)×109/L；血小板（530±60）×109/L；嗜堿性粒細(xì)胞（0.05±0.01）。均經(jīng)臨床、血液及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查確診[4]（診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型臨床表現(xiàn)，Ph染色體陽性和/或BCR-ABL融合基因陽性；慢性期，外周血或骨髓中原始細(xì)胞＜10%）。全部患者診斷及分期符合血液學(xué)病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[5]。治療組19例（男10例，女9例），年齡22～62歲，平均年齡（42.10±7.15)歲，患者接受達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α治療；對照組15例（男8例，女7例），年齡25～63歲，平均年齡（43.23±8.20）歲,患者接受達(dá)沙替尼治療。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方案和檢測指標(biāo) 所有患者簽署知情同意書，整個研究遵循赫爾辛基宣言。研究方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。達(dá)沙替尼100mg/d，IFN-α（深圳科興生物工程有限公司產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S10960058）則為300萬單位隔日皮下注射，按照不同的分組進(jìn)行治療。治療過程中根據(jù)患者的不良反應(yīng)和恢復(fù)情況的輕重調(diào)節(jié)藥物劑量，如果患者的血小板和白細(xì)胞水平顯著下降，酌情下調(diào)藥物劑量；患者接受治療3個月后未獲得完全血液學(xué)緩解（CHR）或緩解后反復(fù)復(fù)發(fā)，適當(dāng)上調(diào)藥物劑量。所有患者在接受治療的過程中定期復(fù)查血常規(guī)、血液生化指標(biāo)、骨髓形態(tài)細(xì)胞學(xué)、Ph染色體和BCR-ABL基因。治療6個月后觀察2組患者的臨床效果，如果治療過程中，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的其它嚴(yán)重不良反應(yīng)，則藥物劑量需要減少，甚至停藥。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià) 根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]可分為完全緩解、部分緩解和未緩解。藥物不良反應(yīng)參照CML相關(guān)臨床表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者癥狀體征的消失時(shí)間比較 觀察組患者胸骨壓痛消失時(shí)間、脾腫大肋緣下未觸及時(shí)間、血常規(guī)及骨髓象恢復(fù)正常時(shí)間均減少，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者癥狀體征的消失時(shí)間比較(±s，d)

表1 2組患者癥狀體征的消失時(shí)間比較(±s，d)

注：與對照組比較，aP＜0.05

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2.2 2組患者的治療效果比較 治療組19例患者治療后完全緩解率明顯高于對照組的完全緩解率，15例對照組的總有效率高于對照組的總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組療效比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組患者皮疹2例、惡心嘔吐3例、關(guān)節(jié)肌肉疼痛2例、肝功能損害1例、未發(fā)現(xiàn)腎功能損害的病例，不良反應(yīng)均明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病也稱慢性髓系白血病，屬于慢性白血病的一種常見亞型。CML是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病，以外周血白細(xì)胞增多、骨髓粒系增生和脾腫大為特征[7-8]。相關(guān)資料證實(shí)，白血病患者常存在免疫功能低下，免疫功能高低同腫瘤發(fā)病與否及預(yù)后有緊密的關(guān)系[9-11]，因此，提高患者體內(nèi)免疫功能已提升至CML治療重要環(huán)節(jié)，BCR-ABL融合蛋白是CML發(fā)病和疾病進(jìn)展的主要分子基礎(chǔ)[12]，伊馬替尼是較早臨床用于一線治療CML的酪氨酸激酶抑制劑，其能夠靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，從而抑制細(xì)胞增殖并可以誘導(dǎo)其凋亡，對CML有肯定的臨床治療效果[13]；但隨著臨床廣泛應(yīng)用伊馬替尼，治療后不良反應(yīng)和藥物的不耐受問題也逐漸顯現(xiàn)，并且有部分患者療效明顯欠佳[14-15]。達(dá)沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，其比伊馬替尼能更好抑制BCR-ABL蛋白的活性，且能夠用于抑制引起伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變，已被批準(zhǔn)用于CML的一線治療[16]。研究表明，達(dá)沙替尼最初用來作為SRC激酶抑制劑，達(dá)沙替尼可以與ABI激酶的非活性構(gòu)象及活性構(gòu)象結(jié)合，對于激酶活性的抑制作用約為伊馬替尼100～300倍，其中尼洛替尼對于BCR-ABL的IC50為25nmol/L，而達(dá)沙替尼對于IC50的則低于1nmol/L，然而在抑制蛋白突變種類上同尼洛替尼類似[17-18]，達(dá)沙替尼對BCRABL的突變細(xì)胞都能起到抑制作用。

因此，本研究從提高患者免疫功能及抑制酪氨酸激酶抑制劑等環(huán)節(jié)出發(fā)，試用達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α聯(lián)合治療CML患者效果滿意。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐、肝功能損害、腎功能損害皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛的例數(shù)明顯少于對照組（P<0.05），這說明達(dá)沙替尼在保證細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的基礎(chǔ)上，提高了患者的生活質(zhì)量、減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，對CML的治療具有積極意義

綜上所述，干擾素聯(lián)合達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML療效顯著，具有較好的安全性和耐受性，療效確切，為CML提供了一個有效治療選擇，但由于達(dá)沙替尼在我國應(yīng)用于臨床的時(shí)間較短，本組病例數(shù)有限，尚缺乏和傳統(tǒng)化療方案療效與預(yù)后的比較，達(dá)沙替尼與干擾素合用時(shí)的用藥順序及藥物劑量也是今后研究中值得探討的問題，需要在今后工作中進(jìn)一步總結(jié)。此外，有關(guān)達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML的安全性和長期療效仍亟待進(jìn)一步隨訪研究，如何降低達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML的不良反應(yīng)也是一個有待解決的難題。

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Objective To investigate the clinical efficacy of Dasatinib combined with interferon -α in treatment of chronic myeloid leukemia. Methods All 34 patients with chronic myeloid leukemia according to the different treatment methods were divided into two groups,19 eases in the observation group，15 cases in the control group,the observation group treated with Dasatinib and interferon-α treatment,control group was treated with Dasatinib therapy,the total efficient rate,completed remission rate,clinical symptoms disappeared time and Adverse reactions were compared between two groups. Results The complete remission rate was 78.95% and The efficiency rate was 94.74% in the observation group，was significantly higher than that in control group (53.33%,66.67%) with significant difference(P<0.05); the observation group patients with sternal tenderness disappearing time，splenomegaly subcostal untouched time,blood and bone marrow recovery time compared with the control group with significant difference(P<0.05); the observation group in Adverse reactions of CML was lower than the control group (P<0.05). Conclusion Dasatinib combined with interferon et-2b in treatment of chronic myelogenous leukemia have good curative effect,Adverse reactions is lower and it is worthy of promotion and application.

Chronic myelogenous leukemia; Interferon-α; Dasatinib; Adverse reactions

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.003

湖南 417000 湖南省婁底市中心醫(yī)院血液內(nèi)科 （朱飛躍）