鐘文昭 李巍 黃劭洪 廖日強

雖然煙草相關(guān)肺癌占肺癌的大部分，但數(shù)據(jù)提示15%的男性和53%的女性肺癌患者屬終生非吸煙者。自從研究表明表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)在非小細胞肺癌非吸煙者中的治療反應(yīng)率高于吸煙者，EGFR-TK區(qū)域的活化突變也更常見于非吸煙肺癌 (LCINS)后，LCINS作為一種特殊類型的肺癌被提出并引起廣泛關(guān)注[1-3]。LCINS的主要致病人群是女性，雌激素被認為是危險因素。LCINS最常見的病理類型是腺癌，多為周圍型。腺癌和LCINS是EGFR-TKI治療的臨床獲益人群[1]。有研究提示在非選擇性人群中女性肺癌預(yù)后比男性好[2-3]。近年，筆者尚未見全面評價肺癌患者的臨床特征對傳統(tǒng)治療反應(yīng)和預(yù)后差異的報道。為此，本研究對性別、吸煙狀態(tài)、病理類型各亞組肺癌患者的預(yù)后進行了分析，旨在評估性別、吸煙狀態(tài)、病理類型對肺癌患者化學(xué)治療和手術(shù)預(yù)后的影響，現(xiàn)報告如下。

對象和方法

一、研究對象

選擇一組連續(xù)性5年肺癌患者。所有患者均經(jīng)病理活組織檢查 (活檢)確診肺癌，臨床分期通過全面檢查評估，化學(xué)治療效果由科內(nèi)討論確定，術(shù)后分期由手術(shù)組結(jié)合病理活組織檢查 (活檢)確定?；颊咧委煼桨竻⒄债敃r最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)和中國肺癌臨床指引，根據(jù)患者具體情況采用個體化模式。

二、研究方法

1.資料收集和隨訪

在全面收集基線資料的基礎(chǔ)上，每例患者建立隨訪登記表隨訪至研究結(jié)束。對于完全切除患者，每半年復(fù)查1次胸腹部CT，2年后每年復(fù)查1次，囑患者在出現(xiàn)相關(guān)癥狀時復(fù)診。手術(shù)不完全切除患者每3個月復(fù)查1次。術(shù)后隨訪重點記錄的參數(shù)包括復(fù)發(fā)時間、轉(zhuǎn)移時間、復(fù)發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、死亡時間或者末次隨訪時間。

2.觀察指標

從性別、吸煙狀態(tài)、病理類型3個方面評估不同亞群患者對化學(xué)治療毒性、化學(xué)治療效果、手術(shù)切除情況、術(shù)后并發(fā)癥、無瘤生存期 (DFS)和總體生存期 (OS)的差異。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù)。連續(xù)性資料以表示，分類資料以百分比表示。在患者特征中，無序分類資料的組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法;等級資料組間比較采用秩和檢驗;連續(xù)性資料組間比較采用t檢驗。生存資料用Kaplan-Meier分析，組間差異用log-rank檢驗評估。雙側(cè)檢驗P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。末次隨訪時患者仍存活判為刪失。

結(jié) 果

一、入選病例特征

1.總體特征

本研究共納入616例肺癌患者，年齡在男女間分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);女性以非吸煙腺癌為主，男性以吸煙鱗癌為主 (P＜0.01);男性鱗癌稍多于腺癌，而女性腺癌遠遠超過鱗癌，見表1。286例患者接受肺癌切除術(shù)并被納入手術(shù)切除情況、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后生存情況分析。

2.化學(xué)治療毒性反應(yīng)

性別與一線化學(xué)治療血液學(xué)毒性無關(guān) (P＞0.05);男性一線化學(xué)治療非血液學(xué)毒性低于女性(P＜0.05);吸煙狀態(tài)和化學(xué)治療血液學(xué)與非血液學(xué)毒性均無關(guān) (P均＞0.05)，見表2。

3.化學(xué)治療效果評價

本研究中，化學(xué)治療2個療程的有效率 (完全緩解率與部分緩解率之和)為32.5%(68/207);性別、吸煙狀態(tài)、病理類型均與化學(xué)治療效果無關(guān) (P均＞0.05)，見表3。

表1 入選研究的肺癌患者特征

表2 化學(xué)治療毒性在肺癌患者性別及吸煙狀態(tài)間的差異 例

表3 化學(xué)治療療效在肺癌患者性別、吸煙狀態(tài)及病理類型間的差異 例

4.手術(shù)切除情況

性別、吸煙狀態(tài)、病理類型均與手術(shù)切除情況無關(guān) (P均＞0.05)，見表4。

表4 手術(shù)切除情況在肺癌患者性別、吸煙狀態(tài)及病理類型間的差異 例 (%)

5.術(shù)后并發(fā)癥

男性術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于女性 (P＜0.05)，吸煙者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于非吸煙者 (P＜0.05)，病理類型與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無關(guān) (P＞0.05)，見表5。

表5 術(shù)后并發(fā)癥在肺癌患者性別、吸煙狀態(tài)及病理類型間的差異 例 (%)

6.預(yù)后

6.1 性別、吸煙狀態(tài)、病理類型單因素生存分析

腺癌患者的DFS長于非腺癌患者 (P＜0.05);女性、非吸煙、腺癌患者OS比男性、吸煙、非腺癌患者明顯延長 (P均＜0.05)，見表6。

6.2 吸煙狀態(tài)和病理類型多因素生存分析

非吸煙腺癌4個亞組的術(shù)后總體生存期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，組間兩兩比較示非吸煙腺癌與吸煙非腺癌之間的DFS和OS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＜0.05)，見表7。

表6 DFS、OS在肺癌患者性別、吸煙狀態(tài)及病理類型間的差異

表7 吸煙狀態(tài)和病理類型各亞組肺癌患者的預(yù)后比較

討 論

LCINS的主要患病人群是女性。腺癌是LCINS最常見的病理類型，占60%。肺腺癌的發(fā)生主要有2條通路，KRAS突變幾乎僅見于吸煙相關(guān)肺癌(TALC)，而EGFR突變是LCINS發(fā)現(xiàn)的第一個分子指標，性別差異相對次要。LCINS作為一種特殊類型，致病原因仍未闡明，可能遺傳背景發(fā)揮更大的作用，EGFR-TKI在該人群的有效率特別高的現(xiàn)象是目前的研究焦點[3-7]。

LCINS和TALC對化學(xué)治療有效率差異的相關(guān)報道不多，在采用厄洛替尼和化學(xué)治療聯(lián)合的TRIBUTE臨床試驗中，單用化學(xué)治療組未發(fā)現(xiàn)吸煙和非吸煙者間的生存率差異[8]。關(guān)于LCINS和TALC對EGFR-TKI的治療反應(yīng)，從吉非替尼到厄洛替尼，從回顧性到前瞻性研究，從ISEL到BR21均提示TKI對LCINS的療效優(yōu)于TALC。在預(yù)后方面，有報道顯示腺癌中非吸煙者預(yù)后比吸煙者好[9]。關(guān)于性別對預(yù)后的影響，有報道示手術(shù)女性肺癌生存期高于男性[10]。最近也出現(xiàn)了接受化學(xué)治療或者手術(shù)的女性腺癌患者預(yù)后比男性鱗癌患者好的觀點[11-12]。綜合目前收集到的資料，近年正不斷涌現(xiàn)和以往傳統(tǒng)觀念偏向“腺癌預(yù)后相對較差”背道而馳的觀點。

本研究發(fā)現(xiàn)，非吸煙女性腺癌和其對立面相比，并未見對傳統(tǒng)治療有不同的反應(yīng)差異。女性非吸煙肺癌的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于男性，這可能由于吸煙患者呼吸道纖毛運動下降，術(shù)后排痰能力降低，肺部并發(fā)癥升高。但是從DFS和OS生存分析中發(fā)現(xiàn)，腺癌的DFS長于非腺癌;女性、非吸煙、腺癌根治術(shù)預(yù)后比男性、吸煙、非腺癌好，這種優(yōu)勢尤其見于非吸煙、腺癌。總體而言，非吸煙、女性、腺癌尤其是非吸煙、腺癌根治術(shù)的預(yù)后比男性、吸煙、非腺癌好。文獻報道， “腺癌狀態(tài)”、“吸煙狀態(tài)”和“EGFR突變狀態(tài)”三者是EGFRTKI治療反應(yīng)率獨立的預(yù)測因子，LCINS本身就是評估肺癌預(yù)后的因素，非吸煙、腺癌患者中除了EGFR突變外，可能存在其他未發(fā)現(xiàn)的重要分子通路[4]。

近年來，腺癌的絕對數(shù)和相對數(shù)都在持續(xù)攀升，但非吸煙腺癌這一亞群預(yù)后較好的原因仍未完全闡明[13]。既往一般認為，腺癌的預(yù)后較差，主要由于腺癌早期侵犯血管和淋巴結(jié)，易于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移;其次，腺癌大多數(shù)是周圍型，早期無明顯臨床癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀，絕大多數(shù)失去根治的機會[14]。但本研究提示，非吸煙腺癌的預(yù)后較非吸煙非腺癌好，與上述的結(jié)論相悖，其詳細的分子機制仍有待進一步研究闡明。

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