宋騰 王華慶

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科，天津 300060

苯達(dá)莫司汀單藥治療難治性霍奇金淋巴瘤完全緩解1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋騰 王華慶#

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科，天津 300060

苯達(dá)莫司??；霍奇金淋巴瘤；療效

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）的年輕患者逐漸增多，80%以上的HL經(jīng)單純化療或化療聯(lián)合放療可獲得完全緩解。然而，經(jīng)一線治療后，15%～20%的患者原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)。目前，對于復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤的治療仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。苯達(dá)莫司汀（bendamustine）是一種兼具烷化劑和抗代謝作用的雙功能氮芥衍生物，已廣泛用于非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤和乳腺癌等實(shí)體腫瘤的治療，其療效確切，不良反應(yīng)小，安全性高。本文報告1例難治性HL患者，經(jīng)苯達(dá)莫司汀單藥治療后完全緩解。

1 病例報告

1.1 病歷資料

患者男性，19歲。2011年2月因無意中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部多發(fā)腫物，伴間歇低熱、盜汗就診。查體：左側(cè)頸部腫物最大3 cm×2 cm。行PET-CT示：雙頸部、雙腋下、雙腹股溝、縱隔、肝門區(qū)、胰腺后方、雙側(cè)腰大肌、雙側(cè)髂脈區(qū)、脾臟、頸椎、胸椎、肩胛骨、肋骨、腰椎及四肢長骨如股骨髓腔等，多發(fā)侵犯灶，考慮惡性淋巴瘤侵犯。左頸腫物切檢病理：混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤。診斷為（左頸）霍奇金淋巴瘤，分期：ⅣB，IPS：3分（性別、分期、白細(xì)胞）。

1.2 治療過程

2011年3月至5月行CEOP方案化療4個周期，復(fù)查增強(qiáng)CT：雙鎖骨上下、雙腋下及縱隔內(nèi)、腹腔動脈干及腹膜后多發(fā)小結(jié)節(jié)影，短徑均小于1 cm；肝臟未見異常密度影，脾不大，多發(fā)胸腰椎、肋骨及雙側(cè)髂骨密度不均，伴溶骨性破壞。療效評價為部分緩解（partial response，PR）。同年5～12月給予ABVD方案化療6個周期，9月復(fù)查CT，療效評價維持PR。

2012年6月復(fù)查PET-CT示：肝門區(qū)、第4～5腰椎水平，左側(cè)腰大肌多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊，考慮為惡性淋巴瘤，療效評價疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；7月給予增強(qiáng)型BEACOPP方案化療2個周期，復(fù)查CT療效評價PR。后定期復(fù)查并口服“依托泊苷+曲安西龍”鞏固療效，定期抗骨轉(zhuǎn)移治療。

2014年2月患者出現(xiàn)發(fā)熱，給予抗感染治療后效果不佳，臨床考慮為B癥狀，行PET-CT示：左腋下結(jié)節(jié)約1.5 cm×1.0 cm，肝門區(qū)、左側(cè)腰大肌前方、左髂脈區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)，大者約1.1 cm×0.7 cm，脾臟密度尚可，全身諸骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，雙肱骨及股骨髓腔密度升高，考慮惡性淋巴瘤侵犯（圖1 A）。同年2～3月給予GDP方案化療2個周期，4～5月給予GP+沙利度胺方案化療2個周期，療效均欠佳；7～12月給予苯達(dá)莫司汀單藥化療（120 mg/ m2，d1～2）4個周期；12月9日行PET-CT：原左腋下、肝門區(qū)、左側(cè)腰大肌前方、左髂脈區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)消失；脾密度可，放射性濃聚較前減低，提示代謝減低；雙肱骨及股骨髓腔密度升高，放射性濃聚較前明顯減低，提示代謝明顯減低（圖1 B）；總體病情較前好轉(zhuǎn)，達(dá)到臨床完全緩解狀態(tài)（complete response，CR）。

圖1 苯達(dá)莫司汀單藥治療前后的PET-CT影像對比

2 討論

目前，復(fù)發(fā)、難治性HL的治療多為解救化療、大劑量化療+造血干細(xì)胞移植（HDCT/ASCT）、單克隆抗體治療等。而最佳解救方案仍有爭議，如Dexa-BEAM[1]、M INE[2]、DICEP[3]等，有效率在60%～85%之間。解救治療有效后行HDCT/ASCT是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。Sirochi等[5]報道了HDCT/ASCT治療復(fù)發(fā)難治HL的長期隨訪結(jié)果，總有效率（ORR）為85%，其中CR為65%，中位總生存時間（OS）和無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為9年和2.9年，5年OS和PFS為55%和44%，10年OS和PFS為49.4%和37%，療效尚佳。而對于年老體弱及多個方案解救治療無效的患者，應(yīng)嘗試新的方法，如降低強(qiáng)度預(yù)處理異基因造血干細(xì)胞移植（RIC-alloSCT）[6]、抗CD30單克隆抗體（brentuximab vedotin）[7]、苯達(dá)莫司汀[8]、m TOR抑制劑（如Everolimus）[9]及組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如Mocetinostat）[10]等。

苯達(dá)莫司汀的藥理作用主要是氮芥及其衍生物形成親電子基，通過烷化作用導(dǎo)致DNA單鏈及雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的合成與功能，發(fā)揮抗腫瘤作用[8,11]。其屬于烷化劑，但作為嘌呤類似物同時具有抗代謝作用，因此，在理論上，對烷化劑耐藥或?qū)勾x物耐藥的患者均有效。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)苯達(dá)莫司汀用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病和惰性B細(xì)胞NHL[12]。研究發(fā)現(xiàn)，苯達(dá)莫司汀對干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)難治HL患者也有一定療效。Moskow itz等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對36例HDCT/ASCT后復(fù)發(fā)難治HL患者使用苯達(dá)莫司汀治療，ORR為53%，其中CR為33%，PR為19%，中位緩解時間為5個月。Gorazzelli等[14]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組了41例至少接受4次化療、其中35例（85%）為HDCT/ASCT后復(fù)發(fā)難治的HL患者，使用苯達(dá)莫司汀單藥治療2～4個周期后，ORR高達(dá)78%（其中，CR為29%，PR為49%），6～8個周期后，最終ORR為58%，CR為31%，中位PFS和OS分別為11個月和21個月。在2014年第56屆美國血液學(xué)年會上，哥倫比亞大學(xué)O′Connor等報告了一項(xiàng)苯達(dá)莫司汀聯(lián)合抗CD30單克隆抗體治療復(fù)發(fā)難治HL的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。試驗(yàn)入組28例既往多次治療的復(fù)發(fā)難治患者，其中27例為HL，1例為間變性大細(xì)胞淋巴瘤，既往治療中位次數(shù)為5次（范圍1～14次）。經(jīng)過劑量探索，最大耐受劑量為苯達(dá)莫司汀90 mg/m2，抗CD30單克隆抗體1.8 mg/kg。在27例可評價患者中，ORR為44%（CR為7%，2例；PR為37%，10例）。這說明苯達(dá)莫司汀聯(lián)合抗CD30單克隆抗體可作為復(fù)發(fā)難治HL一種可選治療方案。

本病例初次就診時已是IVB期，經(jīng)4個周期CEOP方案及6個周期ABVD方案化療均只獲得PR，半年后疾病進(jìn)展，再給予增強(qiáng)型BEACOPP方案2個周期仍只達(dá)到PR。2014年2月疾病再次進(jìn)展，分別給予GDP方案2周期和GP+沙利度胺方案2個周期化療，均不能控制病情，應(yīng)屬難治性HL。隨后使用苯達(dá)莫司汀單藥治療4個周期，復(fù)查PET-CT達(dá)到臨床完全緩解，療效尚佳，其遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

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R733.4

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.24

#通信作者（corresponding author），e-mail：Huaqingw@163.com

2015-01-10）