陳佳 田萌萌 李偉 鄧微#

北京積水潭醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2病理科，北京100035

9例腫瘤源性骨軟化癥診治分析

陳佳1田萌萌2李偉1鄧微1#

北京積水潭醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2病理科，北京100035

目的分析腫瘤源性骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）的臨床特點(diǎn)、診斷和治療方法，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。方法收集并整理9例TIO患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)及治療方法等資料，分析和比較患者手術(shù)前后的血生化指標(biāo)的改變。結(jié)果患者均有骨痛、無(wú)力及活動(dòng)受限的表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示低磷血癥，骨掃描提示骨質(zhì)疏松、骨軟化癥。9例患者均進(jìn)行奧曲肽顯像（99mTc-OCT），其中8例診斷部位準(zhǔn)確，另1例顯像定位不準(zhǔn)確，后經(jīng)68Ga-TATE及其他影像學(xué)檢查確診病灶部位。8例患者病理診斷為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤，1例為胸膜外脂肪瘤樣型孤立性纖維性腫瘤。7例患者在明確腫瘤定位后立即接受手術(shù)切除治療，術(shù)后血磷恢復(fù)正常，并在術(shù)后6～12個(gè)月保持在正常水平。結(jié)論TIO多見于成人起病、無(wú)家族史的低磷骨軟化癥患者。99mTc-OCT對(duì)診斷本病有重要意義，B超、CT、MRI及骨掃描等對(duì)輔助定位和診斷病灶有幫助，必要時(shí)可進(jìn)行68Ga-TATE檢查。確定腫瘤病灶之后及時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除，是目前最有效的治療方法。

腫瘤源性骨軟化癥；磷酸鹽尿性間葉腫瘤；低磷血癥；骨軟化癥

Oncol prog,2015,13(4)

TIO是一種由腫瘤引起的獲得性低血磷性骨軟化癥，臨床表現(xiàn)為不明原因的骨痛、肌肉無(wú)力、骨骼畸形甚至骨折。實(shí)驗(yàn)室檢查可有低血磷、高尿磷及血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）水平升高；骨代謝方面具有骨骼礦化障礙等特點(diǎn)[1]。TIO腫瘤常來(lái)源于間葉組織的良性腫瘤，多為磷酸鹽尿性間葉腫瘤的混合結(jié)締組織亞型（PTM-MCT）[2]。由于該腫瘤細(xì)胞過(guò)度分泌血成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF-23），從而抑制近端腎小管鈉-磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，使腎重吸收磷減少，尿磷增多[2]。一旦確診為TIO，手術(shù)治療可取得良好效果。但由于該腫瘤位置隱匿，生長(zhǎng)緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)，再加上本病為少見病，故臨床醫(yī)生多對(duì)TIO的認(rèn)識(shí)不足，易導(dǎo)致長(zhǎng)期漏診和誤診。因此，本文分析9例TIO患者的相關(guān)資料并進(jìn)行研究，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2013年1月至2015年1月在北京積水潭醫(yī)院收治的TIO患者9例，其中男性5例，女性4例，均無(wú)陽(yáng)性家族史；年齡在38～55歲，平均為45.6歲；病程為半年至4年，平均為1.8年。詳細(xì)臨床資料見表1。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)并分析9例TIO患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征、診斷和治療經(jīng)過(guò)、病理學(xué)資料、手術(shù)前后臨床及血生化指標(biāo)變化情況等。

2 結(jié)果

2.1 癥狀與體征

9例患者均有骨痛、雙下肢乏力及活動(dòng)受限的表現(xiàn)，其中5例主訴腰背部/髖部疼痛伴近期加重，4例為四肢或雙下肢疼痛伴無(wú)力或活動(dòng)困難。沒(méi)有患者出現(xiàn)明顯的身高縮短。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

9例TIO患者的血磷水平均明顯低于正常值，其范圍為0.24～0.73mmol/L（正常參考值：0.81～1.65mmol/L）。尿磷排出相對(duì)增多，即24小時(shí)尿磷水平明顯升高：16.97～36.26mmol/L（正常參考值：9.7～42 mmol/l；如血磷＜0.6 mmol/l，尿磷幾乎為0 mmol/L）。血鈣正?；蜉p度下降：2.01～2.39mmol/L（正常參考值：2.20～2.55mmol/L）。9例患者中有3例患者AKP高于正常水平：176～237 U/L（正常參考值：40～150 U/L）。6例患者全段甲狀腺旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）輕度升高，3例正常。β-Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-CTX）在7例患者中有輕度升高：0.68～0.89 ng/m（l正常參考值：＜0.584 ng/m l）?？偄裥颓澳z原氨基端延長(zhǎng)肽（tPINP）在7例患者中都有不同程度的升高：64.2～116.8 ng/m（l正常參考值：13.1～58.5 ng/m l）。大部分患者（9例中的8例）維生素D水平都低于正常范圍：4.22～16.72 ng/m l（正常參考值：20～40 ng/m l）。9例TIO患者的術(shù)前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表2。

2.3 影像學(xué)檢查

表1 9例TIO患者的臨床資料和99m Tc-OCT顯像結(jié)果

9例TIO患者中有5例患者進(jìn)行X線檢查，結(jié)果顯示這些患者均存在骨質(zhì)異常、骨質(zhì)破壞或骨質(zhì)密度欠規(guī)則等表現(xiàn)，其中2例顯示腰椎破壞或退行性改變。全身骨掃描呈嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及代謝性骨病的表現(xiàn)（圖1）。應(yīng)用99mTc-OCT進(jìn)行定性檢查，結(jié)果顯示9例患者均出現(xiàn)身體某一部位生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)增高。隨后進(jìn)行局部CT、MRI、超聲、PET-CT等檢查，以進(jìn)一步了解腫瘤的定位情況，結(jié)果顯示8例腫瘤定位與99mTc-OCT定位一致，1例腫瘤定位與99mTc-OCT定位不一致（病例2），99mTc-OCT結(jié)果顯示左側(cè)股骨頭附近有生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)區(qū)，但患者進(jìn)一步做68Ga-TATE[3]顯像檢查、CT和MRI檢查最終確定腫瘤部位在右側(cè)股骨近端。由此可見，雖然99mTc-OCT對(duì)本病的診斷和定位有著重要作用，但也存在假陽(yáng)性結(jié)果的可能，綜合使用上述各項(xiàng)檢查方可明確TIO的腫瘤定位（圖2）。

表2 9例TIO患者的術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1 病例2的骨掃描圖

2.4 治療

患者入院后予以口服中性磷溶液20 m l，tid；碳酸鈣600mg，qd；骨化三醇250mg，bid；靜脈注射甘油磷酸鈉10m l，qd。9例患者中有7例患者在明確腫瘤定位后進(jìn)行病灶全切手術(shù)治療，術(shù)后3天血磷水平即恢復(fù)正常（圖3 A；P=8.6E-05，t檢驗(yàn)），隨訪3～12個(gè)月不等，血磷仍然正常。2例患者暫不愿進(jìn)行手術(shù)根治，僅進(jìn)行病理活檢，予以中性磷溶液和口服維生素D治療，活檢后及隨訪期間檢查血磷未恢復(fù)正常（圖3 B；P=0.33，t檢驗(yàn)）。

2.5 病理診斷

7例患者接受病灶全切手術(shù)后送檢病理，2例患者僅進(jìn)行活檢。9例患者中有8例病理診斷為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤。磷酸鹽尿性間葉瘤光鏡下可見腫瘤組織主要由卵圓形及短梭形細(xì)胞構(gòu)成，間質(zhì)富含血管并見血管周細(xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)（圖4），腫瘤界限不清，少數(shù)呈明顯侵襲性表現(xiàn)，多數(shù)病例伴有不同程度的鈣化，可見多核巨細(xì)胞。另外1例患者診斷為胸膜外脂肪瘤樣型孤立性纖維性腫瘤，光鏡下表現(xiàn)為含有脂肪成分的生長(zhǎng)活躍的梭形細(xì)胞腫瘤呈血管周細(xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)，免疫組化CD34陽(yáng)性支持該診斷。

3 討論

TIO也稱低磷性骨軟化癥，是一類好發(fā)于成人的由腫瘤細(xì)胞引起腎排磷增加而造成的獲得性低血磷骨軟化癥。患者多表現(xiàn)為不明原因的全身性骨痛及關(guān)節(jié)疼痛、肌肉無(wú)力，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨骼畸形、骨折及活動(dòng)障礙。自1947年M ccance[4]首次報(bào)道TIO以來(lái)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的報(bào)道僅有300余例[5]，仍屬罕見病，且TIO病的發(fā)病機(jī)制至今尚未十分清楚。TIO腫瘤常來(lái)源于間葉組織的良性腫瘤，常位于軟組織或骨內(nèi)，位置隱匿，生長(zhǎng)緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)，容易造成診斷困難[6]。TIO還應(yīng)與常染色體顯性遺傳低磷性佝僂?。╝utosomal dom inant hypophosphatem ic rickets，ADHR）、X連鎖低磷性佝僂?。╔-linked hypophosphatemic osteomalacia/rickets，XLH）、常染色體隱性遺傳低磷性佝僂病（autosomal recessive hypophosphatemic rickets，ARHR）相鑒別。與上述疾病相比，TIO為成年起病，以骨骼疼痛伴肌肉無(wú)力為主要癥狀，口服中性磷溶液及維生素D癥狀難以緩解。在病理學(xué)研究中，Weidner等[7]在1987年正式將骨軟化相關(guān)的間葉腫瘤命名為磷酸鹽尿性間葉腫瘤，并分為4種亞型：混合結(jié)締組織亞型（PMTMCT）、骨母細(xì)胞瘤樣、非骨化纖維瘤樣及骨化纖維瘤樣亞型，其中以第一種亞型PMTMCT最為多見。這種腫瘤主要由梭形細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞構(gòu)成[2]，其中的梭形細(xì)胞過(guò)度分泌FGF-23，F(xiàn)GF-23絕對(duì)值的增加會(huì)抑制近端腎小管鈉-磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，造成腎重吸收磷減少而致尿磷增多。一旦確診并將腫瘤組織切除，病情即可獲得明顯改善。因此，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，熟悉該病的臨床特點(diǎn)對(duì)TIO的早期診斷和治療尤為重要。

圖2 病例2的生長(zhǎng)抑素受體99mTc-OCT顯像及其他影像學(xué)檢查圖片

明確地對(duì)腫瘤進(jìn)行定性及定位診斷是TIO治療的前提和關(guān)鍵。1996年Reubi等[8]發(fā)現(xiàn)引起TIO的間葉組織來(lái)源腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，因此，可以利用生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽與該受體結(jié)合顯像來(lái)進(jìn)行TIO腫瘤定位[1]。本研究利用99mTc-OCT對(duì)9例患者進(jìn)行檢查，9例患者均在全身某些部位出現(xiàn)生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)病灶。隨后利用CT、MRI、PET-CT進(jìn)一步對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行定位，8例的定位與99mTc-OCT檢查到的腫瘤異常部位相符，僅有1例患者在隨后進(jìn)行的68Ga-TATE、 CT、MRI檢查及手術(shù)切除時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤定位與99mTc-OCT定位不符。這表明雖然99mTc-OCT是TIO腫瘤定位的主要手段，但這種檢查方法也具有一定的局限性，某些炎癥反應(yīng)或骨折可能會(huì)造成假陽(yáng)性結(jié)果[5]。即使99mTc-OCT檢查結(jié)果為陰性，也不能完全排除有TIO腫瘤的可能，可進(jìn)一步做68Ga-TATE檢查。68Ga-TATE是利用68Ga標(biāo)記的DOTA-TATE生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行PETCT顯像，國(guó)外已廣泛用于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的腫瘤顯像[3]，國(guó)內(nèi)目前還處于研究階段，該檢查可以同時(shí)對(duì)TIO腫瘤進(jìn)行定性和定位診斷，具有良好的應(yīng)用前景。

本研究中的9例患者中有7例患者在定位后接受病灶全切除手術(shù)，腫瘤切除后3天血磷恢復(fù)到正常水平，隨訪3～12個(gè)月不等，7例患者的血磷均保持在正常水平。而其他2例患者暫不愿接受手術(shù)，僅給予中性磷溶液、口服維生素D進(jìn)行治療，活檢術(shù)后及隨訪期間血磷水平始終未恢復(fù)。這些結(jié)果充分表明手術(shù)切除腫瘤病灶對(duì)TIO患者的療效顯著。

圖3 治療前后TIO患者的血磷水平變化

總體來(lái)說(shuō)，由于TIO起病隱匿、病情發(fā)展緩慢，單純補(bǔ)磷難以使血磷恢復(fù)正常，另外，因TIO較少見且學(xué)者們對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，易造成診斷困難。如在臨床上遇到成人起病、無(wú)家族史的低磷血癥性骨軟化癥患者，應(yīng)考慮通過(guò)多種檢查手段排查TIO腫瘤的可能性。99mTc-OCT檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)病灶有重要意義，B超、CT、MRI及骨掃描等對(duì)輔助診斷和定位病灶都有幫助，必要時(shí)可做68Ga-TATE檢查。確定腫瘤病灶后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除，手術(shù)是目前最有效的治療方法，手術(shù)時(shí)應(yīng)力求將病灶切除完全和徹底。術(shù)后應(yīng)進(jìn)行定期隨訪，監(jiān)測(cè)患者的血磷水平，以防復(fù)發(fā)。由于本研究隨訪時(shí)間較短，難以反映患者的復(fù)發(fā)情況，且未檢測(cè)FGF-23水平，故仍需擴(kuò)大樣本量和加強(qiáng)隨訪來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

圖4 病例2的腫瘤組織鏡檢結(jié)果（HE染色，×200）

［1］楊云建,陳繼營(yíng),楊帆,等.11例瘤源性骨軟化癥的臨床診治分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,35(7): 707-709.

［2］李道勝.磷酸鹽尿性間葉腫瘤的臨床病理學(xué)分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(20):3611-3614.

［3］Breer S,Brunkhorst T,Beil FT,et al.68Ga DOTATATE PET/CT allows tumor localization in patients w ith tumor-induced osteomalacia but negative 111 In-octreotide SPECT/CT[J].Bone,2014,64:222-722.

［4］M c CR.Osteomalacia w ith Looser′s nodes(M ilkman′s syndrome)due to a raised resistance to vitam in D acquired about the age of 15 years[J].Q JMed,1947,16 (1):33-46.

［5］Jiang Y,Xia WB,Xing XP,et al.Tumor-induced osteomalacia:an important cause of adult-onset hypophosphatem ic osteomalacia in China:report of 39 cases and review of the literature[J].JBone M iner Res,2012,27(9): 1967-1975.

［6］姜艷,夏維波,邢小平,等.腫瘤性骨軟化癥的診斷及治療[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2010,32(4):477-478.

［7］Weidner N,Santa Cruz D.Phosphaturic mesenchymal tumors.A polymorphous group causing osteomalacia or rickets[J].Cancer,1987,59(8):1442-1454.

［8］Reubi JC,Waser B,Laissue JA,et al.Somatostatin and vasoactive intestinal peptide receptors in human mesenchymal tumors:in vitro identification[J].Cancer research,1996,56(8):1922-1931.

Clinical research of 9 casesw ith tumor-induced osteomalacia

CHEN Jia1TIANMeng-meng2LIWei1DENGWei1#1Departmentof Endocrinology,2Departmentof Pathology,Beijing Jishuitan Hospital,100035

ObjectiveTo improve the clinical diagnosis and treatment of tumor-induced osteomalacia(TIO).MethodWe summarized and analyzed the comprehensive clinical data(including clinical manifestation,management,radiographic imaging,biochemical testing,peri-and post-operative clinical status)of 9 cases w ith TIO.ResultA ll the 9 patients presented w ith bone pain and muscle weakness,hypophosphatem ia and phosphaturia.Results of radiographic imaging showed that all patients had osteoporosis and the features of metabolic bone diseases.99m Tc-OCT was performed in all 9 patients and 8 of 9 cases showed correct tumor focus,one patient obtained adjusted determ ination for tumor focus w ith the help of 68Ga-TATE,CT and MRI.The diagnosis of 8 patients was confirmed by histopathology as phosphaturic mesenchymal tumor and 1 as extrapleural lipomatous solitary fibrous tumor after operation or biopsy.Serum Pi level returned and retained to normal after resection for 7 patients.ConclusionTIO is mostly seen in adult osteomalacia cases w ith hypophosphatem ia and w ithout fam ily medical history.99m Tc-OCT and other imaging exam inations are very helpful in diagnosing and locating the tumors.In addition,68Ga-TATE is applied as appropriate.A complete resection targeting definite lesions is themost effective treatment for TIO.

tumor induced osteomalacia;phosphaturicmesenchymal tumor;osteomalacia;hypophosphatemia

R738.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.20

#通信作者（corresponding author），e-mail：dengwei95@163.com

2015-05-22）