桑蝶 王佳玉 袁芃 馬飛 李青 張頻 樊英 蔡銳剛 羅揚(yáng) 李俏 徐兵河

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

Ki-67與乳腺癌臨床病理特征及新輔助化療療效的相關(guān)性

桑蝶 王佳玉 袁芃 馬飛 李青 張頻 樊英 蔡銳剛 羅揚(yáng) 李俏 徐兵河#

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

目的分析Ki-67與乳腺癌臨床病理特征對新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）療效和預(yù)后的影響，探討NCT療效的預(yù)測因素。方法用免疫組化法檢測320例局部晚期乳腺癌患者癌組織中ER、PR、HER-2及Ki-67表達(dá)狀況。進(jìn)行NCT 4～6個周期后手術(shù)。分析臨床病理特征與病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）之間的關(guān)系。臨床病理參數(shù)與療效分析用χ2檢驗，影響預(yù)后因素用Cox多因素回歸分析。結(jié)果Ki-67表達(dá)與ER（r=－0.174，P=0.002）和PR（r=－0.132，P=0.019）呈負(fù)相關(guān)，與HER2（r=0.140，P=0.012）和乳腺腫瘤大小（r=0.132，P=0.019）呈正相關(guān)；ER陰性組pCR率顯著高于ER陽性組（26.9%vs 7.4%，χ2=22.761，P=0.000）；PR陰性組pCR率顯著高于陽性組（22.7%vs 10.9%，χ2=7.950，P=0.005）；Ki-67高表達(dá)組pCR率18.0%（41/228）優(yōu)于Ki-67低表達(dá)組8.6%（8/92）（χ2=4.552，P=0.033）；化療后Ki-67表達(dá)下降組pCR率19.8%（48/243）優(yōu)于未下降組1.3%（1/77）（χ2=15.356，P=0.000）；各分子亞型間化療療效差異顯著，Lum inal A型pCR率為1.4%（1/71），Luminal B型pCR率為15.3%（25/163），HER2過表達(dá)型pCR率為31.3%（14/45），三陰性型pCR率為22.0%（9/41）（χ2=20.639，P=0.000）；用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Ki-67低表達(dá)組無病生存時間（DFS）和總生存時間（OS）均優(yōu)于Ki-67高表達(dá)組，兩者均為P=0.034。結(jié)論Ki-67高表達(dá)患者對化療更敏感，但預(yù)后較差?；熐癒i-67的表達(dá)和化療后Ki-67變化是影響DFS獨(dú)立的預(yù)后因素。ER、PR、Ki-67指數(shù)及分子分型可以作為NCT療效的預(yù)測指標(biāo)，Ki-67指數(shù)與ER、PR、HER2之間存在相關(guān)性。

乳腺癌；新輔助化療；Ki-67；病理完全緩解；預(yù)后因素；預(yù)測因素

Oncol Prog,2015,13(3)

乳腺癌發(fā)病在大城市中居女性惡性腫瘤的首位，發(fā)病率為50～60/10萬[1]，而大于60歲人群的發(fā)病率高達(dá)70/10萬[2]。隨著乳腺癌綜合治療的發(fā)展，患者的生存期顯著延長，其中NCT在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位。Ki-67是一種與細(xì)胞分裂密切相關(guān)的核抗原，可反映細(xì)胞的增殖狀態(tài)。既往研究[3-4]提示Ki-67在乳腺癌NCT中可作為對化療藥物敏感性的判斷指標(biāo)，Ki-67高表達(dá)患者化療后pCR高于低表達(dá)者，Ki-67高表達(dá)是患者預(yù)后不良的因素之一。本文通過分析320例乳腺癌患者的臨床資料，以探討Ki-67與乳腺癌臨床病理學(xué)特征及與NCT療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月至2014年1月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的符合入組條件的320例乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：化療前經(jīng)粗針穿刺取得病理和免疫組化結(jié)果；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Comm itteeon Cancer，AJCC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅱ期或Ⅲ期需進(jìn)行NCT的患者；病理分型均為浸潤性導(dǎo)管癌；入組患者中位年齡為48歲（23～73歲）；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者；經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；NCT前曾進(jìn)行其他抗腫瘤治療；NCT前有器官移植病史或其他影響重要器官功能障礙的重大疾病史。

1.2 NCT方案

280例（87.5%）患者采用TA方案：表柔比星75 mg/m2，分成d1、d2，靜脈滴注；紫杉醇175 mg/ m2，d3，靜脈滴注。12例患者采用TP方案：紫杉醇175 mg/m2，d1，靜脈滴注；卡鉑AUC=4～5，d2，靜脈滴注。28例患者采用TCH方案：曲妥珠單抗首次劑量8 mg/kg，d1，靜脈滴注（隨后化療周期為6mg/kg）；紫杉醇175mg/m2，d2，靜脈滴注；卡鉑AUC=4～5，d3，靜脈滴注。以上方案每21天重復(fù)一次，共經(jīng)4～6個周期化療后手術(shù)，若術(shù)前已完成6個周期化療的患者則術(shù)后不再給予化療。

1.3 手術(shù)和輔助治療

患者在NCT結(jié)束后1個月內(nèi)均接受手術(shù)治療，其中290例患者接受改良根治術(shù)，30例患者接受保乳術(shù)。共有216例患者接受術(shù)后輔助放療。ER陰性的患者有130例，陽性者有190例；PR陰性的患者有119例，PR陽性者有201例。所有受體陽性患者均接受輔助內(nèi)分泌治療。

1.4 免疫組化判定及分子分型評判標(biāo)準(zhǔn)

化療前粗針穿刺活檢標(biāo)本由本院病理科用全自動免疫組化機(jī)進(jìn)行檢測，所有標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋，并做成4μm的切片。ER、PR判讀標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞核染色≥1%任何強(qiáng)度著色時判讀為陽性，腫瘤細(xì)胞核染色＜1%時為陰性。HER2免疫組化及FISH檢查判讀標(biāo)準(zhǔn)[5]：IHC 3+為陽性，0～1+為陰性，2+進(jìn)行FISH檢測，F(xiàn)ISH基因拷貝數(shù)擴(kuò)增＞2.2被認(rèn)定為陽性。Ki-67判讀[6]：細(xì)胞核染色為淡黃至棕黃色定義為Ki-67陽性細(xì)胞，400倍鏡下隨機(jī)選擇10個視野進(jìn)行計數(shù)，每個視野計數(shù)500個細(xì)胞，計算Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的百分比。2011年St.Gallen國際乳腺癌共識會議將Ki-67納入乳腺癌分子分型判讀標(biāo)準(zhǔn)，并定義Ki-67≤14%為低表達(dá)，Ki-67＞14%為高表達(dá)［7-8］。Ki-67的低表達(dá)和高表達(dá)見圖1。分子分型評判標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 乳腺癌分子分型免疫組化評判標(biāo)準(zhǔn)

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST（實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)）1.1版。完全緩解（CR）：指所有已知病灶消失并保持4周以上；部分緩解（PR）：指腫瘤最大單徑之和減少30%以上并保持4周以上；疾病進(jìn)展（PD）：指腫瘤最大單徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：指腫瘤最大單徑之和減少不超過30%或增加不超過20%并保持4周以上。pCR：術(shù)后乳腺組織中無殘留浸潤性癌細(xì)胞或僅存殘留原位癌成分，并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變完全消失。非pCR：術(shù)后乳腺組織中有浸潤性癌細(xì)胞成分或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變。無病生存時間（DFS）：從手術(shù)開始至出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、區(qū)域轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡時間?？偵鏁r間（OS）：從手術(shù)開始至死亡或最后隨訪時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，Ki-67與臨床病理特征分析、免疫組化指標(biāo)與pCR分析、分子亞型與臨床病理特征分析用χ2檢驗；用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析；Cox多因素回歸模型分析影響預(yù)后的相關(guān)因素，各因素之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ki-67表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系

本研究中，Ki-67表達(dá)與ER（r=－0.174，P= 0.002）和PR（r=－0.132，P=0.019）呈負(fù)相關(guān)，即Ki-67表達(dá)越高，ER、PR表達(dá)越低，Ki-67表達(dá)與HER2（r=0.140，P=0.012）和乳腺腫瘤大?。╮= 0.132，P=0.019）呈正相關(guān)，即Ki-67表達(dá)越高，HER2更趨向過表達(dá)，乳腺腫瘤越大。而Ki-67表達(dá)與患者年齡、月經(jīng)狀況及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)無關(guān)（P＞0.05），見表2。

表2 化療前Ki-67表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系（n，%）

2.2 免疫組化指標(biāo)與pCR的關(guān)系分析

ER陰性組pCR率顯著高于陽性組（26.9%∶7.4%，P=0.000）；PR陰性組pCR率顯著高于陽性組（22.7%∶10.9%，P=0.005）；Ki-67高表達(dá)組pCR率高于低表達(dá)組（18.1%∶8.6%，P=0.037），見表3。

表3 免疫組化指標(biāo)與pCR的關(guān)系

2.3 化療后Ki-67變化趨勢與pCR的關(guān)系

有75.9%（243/320）的患者經(jīng)化療后Ki-67表達(dá)下降，下降組患者的pCR率為19.8%（48/243），未下降組（無變化或上升）患者的pCR率僅為1.3%（1/

77）；結(jié)果提示化療后Ki-67表達(dá)變化與化療療效相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。

2.4 分子亞型與臨床病理特征的關(guān)系

各分子亞型與絕經(jīng)狀況、乳腺腫塊大小、pCR及化療前Ki-67表達(dá)顯著相關(guān)（P＜0.05），與年齡、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表4。

2.5 分子亞型與化療療效及預(yù)后的關(guān)系

共隨訪患者310例（310/320，96.9%），失訪10例（10/320，3.1%）。隨訪時間為3～57個月，中位隨訪時間為26個月。隨訪截至2014年5月，共有30例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，19例患者死亡。

表4 各分子亞型及臨床病理特征關(guān)系分析（n，%）

本研究中經(jīng)化療后達(dá)pCR的患者有49例（15.3%），其中Lum inal A型患者有1例（1.4%），Lum inal B型患者有25例（15.3%），三陰性型患者有9例（22.0%），HER2過表達(dá)型患者有14例（31.1%）。分子亞型間的pCR率比較結(jié)果：Lum inal A型＜Lum inal B型＜三陰性型＜HER2過表達(dá)型；Lum inal A型pCR率明顯低于其他分子亞型。用Kaplan-Meier法對各分子亞型進(jìn)行生存分析，中位生存尚未達(dá)到，但從生存曲線可以得出，Luminal A型患者化療后遠(yuǎn)期效果較其他分子亞型有所改善，其遠(yuǎn)期療效較好，接近有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.08），見圖2。本研究320例患者中符合放療適應(yīng)證的有216例，均進(jìn)行輔助放療，無需放療者有104例；放療組與未放療組患者的DFS和OS均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 化療前后Ki-67表達(dá)對DFS、OS的影響

本研究結(jié)果顯示，化療前，Ki-67低表達(dá)組OS和DFS均優(yōu)于Ki-67高表達(dá)組（均P=0.034，圖3，圖4）?；熀驥i-67下降組的OS與DFS均較未下降組延長（P=0.000，圖5；P=0.002，圖6）。

將患者年齡、化療前Ki-67表達(dá)、病理療效、乳腺腫瘤大小、術(shù)前淋巴結(jié)、ER、PR、HER2及化療后Ki-67變化趨勢進(jìn)行多因素Cox回歸分析顯示，化療前Ki-67表達(dá)水平和化療后Ki-67變化是影響DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，見表5。

3 討論

Ki-67于1983年被Gerdes等[9]在用鼠源單克隆抗體檢測一種來自霍奇金淋巴瘤系細(xì)胞核抗原時首次發(fā)現(xiàn)，“Ki”表示研究者當(dāng)時所在的德國Kiel大學(xué)，“67”是研究中96孔板中該抗原相對應(yīng)的單克隆抗體編號。Ki-67主要位于細(xì)胞核內(nèi)，隨細(xì)胞周期的變化而變化，在G0期細(xì)胞不表達(dá)，G1后期出現(xiàn)，S、G2期表達(dá)上升，M期達(dá)高峰，有絲分裂結(jié)束后快速降解消失。在正常乳腺組織中Ki-67表達(dá)一般小于3%，而在癌變組織中表達(dá)升高，在惡變早期就有微弱表達(dá)，隨著病情的發(fā)展表達(dá)水平逐漸上升，可反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性[10]。2011年St.Gallen國際乳腺癌共識會議將Ki-67納入乳腺癌分子分型判讀標(biāo)準(zhǔn)。既往的文獻(xiàn)報道[3-4]，Ki-67高表達(dá)患者對化療更敏感，但其高表達(dá)為預(yù)后不良的因素之一。

乳腺癌NCT主要用于局部晚期患者，NSABP B-27研究［11］表明，NCT后若獲得pCR，其DFS及OS均優(yōu)于未達(dá)到pCR者。如何預(yù)測NCT的療效，仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。本研究結(jié)果提示Lum inal A型的pCR低，但Lum inal A型的遠(yuǎn)期效果較其他分子亞型有改善趨勢，這一結(jié)論似乎與NSABPB-27研究矛盾，分析其原因應(yīng)是以上兩項研究并未按分子分型比較高pCR的亞群與低pCR亞群間的生存差異，研究方法及分層與本研究不同。本研究中并未就是否獲得pCR分組比較兩者間的生存差異，而著重分析了NCT對分子亞型與化療療效及預(yù)后的影響。

表5 乳腺癌NCT預(yù)后影響因素的多因素回歸分析

本組研究表明，Ki-67高表達(dá)組患者化療pCR率更高，對化療更敏感，但OS和DFS均短于低表達(dá)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示Ki-67高表達(dá)組患者化療近期效果好，但遠(yuǎn)期療效較差。Ki-67高表達(dá)預(yù)示患者腫瘤細(xì)胞增殖活性高，可作為預(yù)測化療敏感性及判斷預(yù)后的一項指標(biāo)。de Azambuja等［12］比較10 954例乳腺癌Ki-67高表達(dá)（＞20%）和低表達(dá)（≤20%）患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者的OS和DFS差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，Ki-67表達(dá)程度是影響乳腺癌DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。Ohno等［13］對477例局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行4個周期的氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（FEC）NCT方案的治療，之后隨機(jī)入組多西他賽聯(lián)合卡培他濱（TX）組和多西他賽（T）單藥組，發(fā)現(xiàn)Ki-67高表達(dá)組（＞10%）較Ki-67低表達(dá)組（≤10%）的pCR率顯著增高（12.3%∶6.5%，P=0.0004）。本研究與上述文獻(xiàn)報道符合。本組資料提示，320例乳腺癌患者NCT后Ki-67表達(dá)下降組pCR率明顯高于Ki-67未下降組，下降組OS和DFS均優(yōu)于未下降組。因此，在評估預(yù)后因素中，化療后Ki-67表達(dá)變化也可作為判斷指標(biāo)。

乳腺癌分子分型是近年研究的另一個熱點(diǎn)，不同分子亞型疾病的自然進(jìn)展過程及對全身或局部治療后的反應(yīng)都不盡相同[14-15]，以分子分型為依據(jù)進(jìn)行個體化治療是腫瘤治療的發(fā)展方向。本研究顯示，Lum inal A型患者占22.2%（71/320），Luminal B型患者占50.9%（163/320），HER2過表達(dá)型占14.1%（45/320）、三陰性型占12.8%（41/320），而NCT后Lum inal A型pCR率僅為1.4%（1/71），顯著低于其他分子亞型，但遠(yuǎn)期生存較其他分子亞型有改善趨勢，這可能與Lum inal A型ER、PR陽性患者對化療敏感性較差有關(guān)，且該亞型患者全部接受了輔助內(nèi)分泌治療，這使得這些患者的預(yù)后較其他亞型明顯改善。而且Lum inal A型患者Ki-67表達(dá)均≤14%，腫瘤增殖活性低，也可能是預(yù)后較好的因素之一。HER2過表達(dá)型患者pCR最高，其次是三陰性型，但三陰性型預(yù)后較Lum inal型差，可見乳腺癌分子亞型在一定程度上可以預(yù)測化療療效及評估預(yù)后。

多數(shù)研究[16-17]認(rèn)為，Ki-67與ER、PR呈負(fù)相關(guān)，即激素受體陰性乳腺癌大多增殖能力較強(qiáng)，更能從化療中獲益，在增殖最低的腫瘤中顯示出高比例的ER陽性腫瘤細(xì)胞；Ki-67與HER2狀態(tài)呈正相關(guān)，即Ki-67高表達(dá)組HER2陽性表達(dá)率也高[18]。這與本研究結(jié)果相似。

NSABPB-27臨床試驗[11]結(jié)果顯示，ER陰性的腫瘤較ER陽性的腫瘤有更高的pCR率（16.7%∶8.3%），本研究分別為26.9%和7.4%，并且PR陰性組pCR率也顯著高于PR陽性組（22.7%∶10.9%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，與激素受體陽性的患者相比，激素受體陰性患者從NCT中獲益更多。

綜上所述，Ki-67、ER、PR、HER2是預(yù)測NCT療效的重要指標(biāo)；Ki-67高表達(dá)和非Lum inal型乳腺癌對化療更敏感。乳腺癌分子亞型對乳腺癌風(fēng)險評估和治療方法的選擇可提供重要依據(jù)，并可指導(dǎo)臨床進(jìn)行個體化治療。

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The correlationship of Ki-67w ith clinicalpathologicalcharacteristicsand efficacy of neoadjuvantchemotherapy in breastcancer

SANGDie WANG Jia-yu YUAN Peng MA Fei LIQing ZHANG Pin FAN Ying CAIRui-gang LUO Yang LIQiao XU Bing-he#

DepartmentofMedicalOncology,CancerHospitalof Chinese Academy ofMedical Sciences,Peking Union MedicalCollege,Beijing 100021,China

Objective To analyze the impact of clinical pathological factors on efficacy and prognosis of primary breast cancer patients treated w ith neoadjuvant chemotherapy(NCT),and explore the predictive factors affecting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.MethodA total of 320 patients w ith locally advanced breast cancer were enrolled in this study.And the status of cancer tissue ER,PR,HER2 and Ki-67 in these patients were retrospectively reviewed.The patients received surgery after 4-6 cycles of NCT.We analyzed the relationship between clinical pathological characteristics and pathologic complete response(pCR).Parameter of clinical pathological and analysis of curative effectwere performed byχ2test.Prognostic factorswere determined by COX multivariate regression.ResultKi-67 index negatively correlated w ith ER(r=－0.174,P=0.002)/PR(r=－0.132,P=0.019)expres-sion.Higher Ki-67 index was associated w ith larger tumor size(r=0.132,P=0.019)and HER2 overexpression(r= 0.140,P=0.012).pCR rate was higher in ER/PR negative patients than ER/PR positive patients(respectively 26.9% vs 7.4%,χ2=22.761,P=0.000;22.7%vs 10.9%;χ2=7.950,P=0.005）.patiens w ith Ki-67 high expression had higher pCR rate than those w ith Ki-67 low expression,(18.0%vs 8.6%,χ2=4.552,P=0.033).patiens w ith Ki-67 decreased group after neoadjuvant chemotherapy got higher pCR rate than those Ki-67 undecreased group,(19.8%vs 1.3%,χ2= 15.356,P=0.000).Molecular subtype exerted a differential effect on response to NCT.Patients in Luminal A got lower pCR rate 1.4%(1/71).Compared w ith Lum inal B 15.3%(25/163),HER2 overexpression subtype 31.3%(14/45), and triple-negative phenotype 22.0%(9/41).(χ2=20.639,P=0.000).Patients w ith Ki-67 low expression had longer DFS(P=0.034)and OS(P=0.034)than those w ith Ki-67 high expression.ConclusionKi-67 high expression correlated w ith better response to NCT butworse prognosis.Ki-67 expression and Ki-67 change after chemotherapy are independent prognostic(DFS)factors.ER,PR,Ki-67 and molecular subtypemay be the predictive factors of NCT effect. Ki-67 index associated w ith ER,PRand HER2.

breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;Ki-67;pathologic complete response;prognostic factor; predictive factor

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.12

#通信作者（corresponding author），e-mail：xubinghe@medmail.com.cn

2015-02-01）