歐陽(yáng)靖霖 綜述 張琍 審校

南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng)421001

噻唑烷二酮類藥物抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展△

歐陽(yáng)靖霖 綜述 張琍#審校

南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng)421001

噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZD）是一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激動(dòng)劑，它能增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，維持糖代謝和脂代謝的平衡，目前已被廣泛用于2型糖尿病的治療。近年來(lái)，大量研究表明TZD亦能通過(guò)多種途徑干預(yù)腫瘤發(fā)展的不同階段，進(jìn)而發(fā)揮潛在的抗腫瘤效應(yīng)，其中涉及的主要機(jī)制包括阻止細(xì)胞增長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、限制能量供應(yīng)等。

噻唑烷二酮；抗腫瘤；過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ

噻唑烷二酮類藥物（TZD）以羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮和環(huán)格列酮等為主要代表，是一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激動(dòng)劑。TZD能夠誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞內(nèi)胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄激活，從糖代謝，脂肪酸分解和甘油三酯儲(chǔ)存等多個(gè)方面調(diào)節(jié)脂肪組織的功能，進(jìn)而改善胰島素的敏感性[1]。作為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，PPARγ不僅在脂肪組織、肝臟和骨骼肌等組織內(nèi)表達(dá)，而且還存在于許多腫瘤細(xì)胞中[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在使用TZD后結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌發(fā)病率明顯降低[4-5]。另外，近期有研究表明，使用TZD的糖尿病患者，患癌癥（乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、前列腺癌、胃癌和子宮癌）的風(fēng)險(xiǎn)降低，且兩者呈劑量依賴性關(guān)系[6]。這些表明TZD具有潛在的抗腫瘤作用。本文旨在從阻止細(xì)胞增長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移和限制能量供應(yīng)等方面對(duì)TZD的抗腫瘤機(jī)制展開綜述。

1 阻止細(xì)胞增長(zhǎng)

TZD可以使腫瘤細(xì)胞周期停滯在G1期[7]。上調(diào)細(xì)胞周期抑制因子的表達(dá)以及下調(diào)細(xì)胞周期促進(jìn)因子的表達(dá)是TZD抑制腫瘤細(xì)胞周期的兩個(gè)主要機(jī)制。其中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p27Kip1在TZD阻止腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。TZD已被證實(shí)可以提高p27Kip1的表達(dá)水平，當(dāng)人胰腺癌細(xì)胞被轉(zhuǎn)染了p27Kip1反義寡聚核苷酸后，曲格列酮的抗細(xì)胞增殖能力則明顯受到抑制[8]。此外，TZD能阻止胃癌和肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增長(zhǎng)，且這種效應(yīng)伴有p27Kip1的積聚[9]，這表明p27Kip1水平的上調(diào)在TZD阻止諸多腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的過(guò)程中普遍存在。但是，TZD并不能改變p27Kip1的mRNA水平[10]，提示TZD可能只是在翻譯后水平引起了p27Kip1表達(dá)的變化。

p27Kip1蛋白的降解過(guò)程主要受兩方面因素的影響，即蛋白酶體的活化和S期激酶相關(guān)蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2，Skp2）的作用。TZD可以發(fā)揮類乳胞素（一種蛋白酶體抑制劑）作用，減弱蛋白酶體活性，進(jìn)而提高p27Kip1的蛋白水平的表達(dá)。另外，Skp2是p27Kip1泛素化過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵酶，有研究發(fā)現(xiàn)，TZD亦可抑制人胃癌細(xì)胞和肝細(xì)胞癌細(xì)胞中Skp2的活性[9]。這些研究結(jié)果表明，TZD能抑制Skp2對(duì)p27Kip1的泛素化作用，削弱蛋白酶體對(duì)p27Kip1的降解活性，進(jìn)而導(dǎo)致p27Kip1大量積聚，最終達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的效應(yīng)。除此之外，p21WAF1/Cip1的上調(diào)以及細(xì)胞周期蛋白D1、B1、E和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin dependent kinase 2，CDK2）、CDK4的下調(diào)同樣在TZD阻止腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[11]。

絲裂原活化蛋白激酶（m itogen-activated protein kinase，MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-term inal kinase，JNK）和p38 MARK亦被發(fā)現(xiàn)與TZD導(dǎo)致的人胰腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)受限存在關(guān)聯(lián)[12]。其中，曲格列酮可以呈劑量和時(shí)間依賴型抑制ERK1/2的磷酸化。值得注意的是，作為ERK磷酸化的一個(gè)上游調(diào)節(jié)分子，重組人絲裂原活化激酶（m itogen-activated protein kinase kinase，MEK）1/2的蛋白水平亦可被曲格列酮下調(diào)。用MEK抑制劑PD98059或U0126處理人胰腺癌細(xì)胞可導(dǎo)致ERK1/2磷酸化和細(xì)胞增長(zhǎng)明顯受阻。此外，MEK抑制劑亦可增加p27Kip1的表達(dá)，表明TZD可能通過(guò)抑制MEK1/2—ERK1/2信號(hào)通路，增加人胰腺癌細(xì)胞內(nèi)p27Kip1蛋白的積聚，進(jìn)而發(fā)揮抗細(xì)胞增長(zhǎng)效應(yīng)。需指出的是，MEK1/2—ERK1/2信號(hào)通路的抑制可能也是TZD抗腫瘤侵襲的潛在機(jī)制之一。

2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是TZD發(fā)揮抗腫瘤作用的基本分子機(jī)制之一。TZD一般是通過(guò)刺激PPARγ與配體結(jié)合并活化，再與類視黃醇X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異二聚體，然后與過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（peroxisome proliferator response elements，PPRE）結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。TZD介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡不僅與p53、PTEN和bax等促凋亡因子的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，還與Bcl-xL/ Bcl-2和生存素（survivin）等抗凋亡因子的表達(dá)下調(diào)存在密切聯(lián)系。TZD可通過(guò)內(nèi)源性或外源性途徑啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的凋亡[13-14]。

已有研究證實(shí)，TZD可以介導(dǎo)人胃癌細(xì)胞株MKN-28、MKN-45和MKN-74的凋亡，但不能介導(dǎo)KATO-Ⅲ的凋亡，造成這種差異的原因可能與p53有關(guān)[15]。眾所周知，p53是一種抑癌基因，其參與了多種腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究顯示，p53在KATO-Ⅲ中表達(dá)缺失，而在MKN-28、MKN-45和MKN-74中則呈過(guò)表達(dá)或正常表達(dá)，表明p53可能在TZD介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中起重要調(diào)控作用。在p53顯性抑制基因突變細(xì)胞中，曲格列酮的促細(xì)胞凋亡效應(yīng)明顯受限，這進(jìn)一步證實(shí)了p53在TZD介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中的重要作用。此外，TZD還能激發(fā)bax和PTEN的促細(xì)胞凋亡效應(yīng)[16]，抑制Bcl-xL和Bcl-2的抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)[17]，最終引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。生存素是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡抑制基因家族中新成員。生存素高表達(dá)可加速癌癥進(jìn)展，并導(dǎo)致相關(guān)患者的生存率下降。已有研究報(bào)道，TZD可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)生存素的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展[18]。

一般情況下，TZD介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡依賴于PPARγ的活化，當(dāng)PPARγ的活性被BADGE（一種合成的PPARγ拮抗劑）抑制后，TZD的促腫瘤細(xì)胞凋亡作用則明顯受阻。然而在某些特定的情況下，TZD亦可通過(guò)非PPARγ依賴性途徑介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。例如，曲格列酮能通過(guò)誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞PC-3和LNCaP內(nèi)細(xì)胞色素C的釋放和DNA碎片的產(chǎn)生啟動(dòng)線粒體DNA損傷，進(jìn)而引起癌細(xì)胞的凋亡[19]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ可調(diào)控連環(huán)蛋白家族中的主要成員β-鏈蛋白（βcatenin），它既是Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)重要組成部分，同時(shí)又是重要的細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞骨架成分，其在腫瘤發(fā)生中具有重要作用。羅格列酮GW 9662，其通過(guò)依賴于PPARγ配體介導(dǎo)的活性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并阻滯細(xì)胞周期，從而抑制Raji細(xì)胞（人淋巴瘤細(xì)胞株）的生長(zhǎng)[20]。此外，研究發(fā)現(xiàn)曲格列酮，不僅參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的Akt和糖原合酶激酶（GSK）-3β，還能抑制β-鏈蛋白核轉(zhuǎn)錄、Smad2和Smad3蛋白磷酸化和EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子SNAI1上調(diào)。這些結(jié)果表明曲格列酮對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)EMT是通過(guò)非PPARγ依賴性途徑即可能是抑制β-鏈蛋白依賴性信號(hào)的下游TGF-β1，這表明在EMT中TGF-β和Wnt—β-鏈蛋白信號(hào)通路之間存在相互作用[21-22]。

3 抑制血管形成

血管形成在腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有趣的是，PPARγ在正常內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，且影響新生血管的形成。近期有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動(dòng)劑（如TZD）能下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白介素-8、血管生成素-1和環(huán)氧化酶-2等促血管生成因子的表達(dá)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的形成[23]。

4 抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

越來(lái)越多的證據(jù)表明TZD可以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，且其中涉及的具體分子機(jī)制也逐步為人所知?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和纖溶酶原激活物抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的兩個(gè)關(guān)鍵參與因素[24-25]。有研究證實(shí)，TZD能夠通過(guò)調(diào)控纖溶酶原激活系統(tǒng)來(lái)抑制胰腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[26]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，TZD能夠通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-2和PAI-1的表達(dá)來(lái)減弱胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力[27]。此外，Liu等[28]發(fā)現(xiàn)TZD抑制腫瘤細(xì)胞侵襲的過(guò)程涉及MMP-9和MMP-2表達(dá)水平的下調(diào)。這些報(bào)道都在一定程度上說(shuō)明了纖溶酶原激活系統(tǒng)、MMP與TZD抑制腫瘤細(xì)胞侵襲密切相關(guān)。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）已被證實(shí)參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[29]，E-鈣黏蛋白（E-cadherin）等細(xì)胞黏附分子表達(dá)的減少是EMT的主要特征之一。近期有研究發(fā)現(xiàn)，TZD可通過(guò)上調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)來(lái)削弱人胰腺癌細(xì)胞的侵襲活力[30]。此外，在一些腫瘤的發(fā)病過(guò)程中亦存在緊密連接蛋白（claudins）的異常表達(dá)。緊密連接蛋白的異常表達(dá)不僅可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞和功能受損，且能引起細(xì)胞膜緊密連接的破壞，進(jìn)而使癌細(xì)胞凝聚力下降、分化變差及侵襲力增強(qiáng)[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，TZD可通過(guò)增加緊密連接蛋白-4的表達(dá)來(lái)抑制人胰腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，且運(yùn)用MEK抑制劑U0126亦能上調(diào)E-鈣黏蛋白和緊密連接蛋白-4的mRNA及蛋白表達(dá)水平，阻礙腫瘤細(xì)胞的侵襲[30]。由于TZD已被證實(shí)可以下調(diào)MEK-ERK信號(hào)通路的表達(dá)[31]，故TZD極有可能是通過(guò)抑制MEK-ERK信號(hào)通路的活性來(lái)上調(diào)E-鈣黏蛋白和緊密連接蛋白-4的表達(dá)水平，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞的侵襲活力減弱。

LIM結(jié)構(gòu)域蛋白激酶1（LIM domain kinase 1，LIMK1）是一種位于細(xì)胞質(zhì)中的絲氨酸-蘇氨酸激酶，它能通過(guò)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚集使細(xì)胞骨架重組，在腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移過(guò)程中扮演著重要角色。LIMK1在多種腫瘤細(xì)胞中存在高表達(dá)，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤及纖維肉瘤等，且當(dāng)LIMK1被抑制后，這些腫瘤細(xì)胞的侵襲性明顯減弱。此外，絲切蛋白（cofilins）家族是另一調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的關(guān)鍵因子，其活性亦可影響腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和惡化程度。其中，絲切蛋白-1是目前唯一已知的LIMK1下游效應(yīng)分子，它能在LIMK1的作用下發(fā)生磷酸化激活?；罨慕z切蛋白-1不僅與細(xì)胞分裂有關(guān)，還參與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程，抑制絲切蛋白-1的活性可以減少腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移，而絲切蛋白-1過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞則運(yùn)動(dòng)遷移能力明顯增強(qiáng)[32-33]。當(dāng)LIMK1和絲切蛋白的表達(dá)均被siRNA沉默后，腫瘤細(xì)胞的遷移能力亦明顯受限[34]。此外，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，使用羅格列酮作用于人胃癌細(xì)胞SGC7901和SGC7901/VCR后，兩種細(xì)胞的侵襲遷移能力均受到了一定程度的抑制，且這一效應(yīng)伴有LIMK1和絲切蛋白-1表達(dá)水平的下降[35]。因此，推斷羅格列酮極有可能是通過(guò)下調(diào)LIMK1表達(dá)來(lái)抑制絲切蛋白-1的激活，進(jìn)而起到抗腫瘤細(xì)胞侵襲遷移的作用。

5 限制能量供應(yīng)

腫瘤細(xì)胞能量代謝的改變通常被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要標(biāo)志。在腫瘤細(xì)胞中，糖酵解的速率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，且糖酵解生成的乳酸可以在核酸、蛋白和脂肪酸的合成過(guò)程中發(fā)揮媒介作用，而恰好這些物質(zhì)是腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)迅速增殖所需要的[36]。因而，當(dāng)糖酵解過(guò)程受阻時(shí)，腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)也會(huì)相應(yīng)地受到限制。實(shí)際上，TZD的抗腫瘤效應(yīng)在一定程度上是通過(guò)限制腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)實(shí)現(xiàn)的[37]。

有研究發(fā)現(xiàn)，曲格列酮和環(huán)格列酮在相對(duì)高劑量時(shí)能模擬“葡萄糖饑餓”并啟動(dòng)細(xì)胞應(yīng)答，導(dǎo)致多種體內(nèi)或體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞的能量缺乏[38]。此外，新研發(fā)的TZD衍生物如STG28、OSU-CG5、OSU-CG12、OSU-53亦能在不同腫瘤細(xì)胞中觸發(fā)與能量缺乏有關(guān)的細(xì)胞應(yīng)答。這種能量匱乏引起的細(xì)胞應(yīng)答具體表現(xiàn)為糖分解速率的降低、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）的表達(dá)、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasm ic reticulum，ER）應(yīng)激的產(chǎn)生[33]。其中，Sirt1具有脫乙酰作用，并能通過(guò)激活泛素E3的關(guān)鍵組分β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白（βtransducin repeat-containing protein，β-TrCP）來(lái)調(diào)控能量缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。且被激活的β-TrCP可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子β-鏈蛋白、Cyclin D1和Sp1的蛋白酶水解，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄受限。此外，TZD亦可促進(jìn)AMPK的激活，作為細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要能量傳感器，AMPK被激活后能通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1和活化自噬啟動(dòng)激酶1來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞的自我吞噬[39-40]。同樣，TZD介導(dǎo)的ER應(yīng)激亦在細(xì)胞的自我吞噬和凋亡過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[41]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，阻止細(xì)胞增長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲遷移和限制能量供應(yīng)是TZD抗腫瘤作用的重要分子機(jī)制，但其中是否還存在其他的作用機(jī)制目前尚無(wú)定論。目前，TZD已被廣泛用于2型糖尿病等與胰島素抵抗密切相關(guān)的代謝性疾病的治療，然而關(guān)于TZD抗腫瘤治療的臨床病案則暫無(wú)報(bào)道。但是，隨著研究的不斷深入，未來(lái)必將更全面、更精確地了解TZD的抗腫瘤機(jī)制，最終為腫瘤的臨床診斷、治療和預(yù)防帶來(lái)新的策略。

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R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.09

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2015-04-06）