姜誠(chéng)，崔愛軍，姜海建，孫政，陳群

（常州大學(xué)江蘇省精細(xì)石油化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213164）

聚乙丙交酯（PLGA）由于具有良好的生物相容性、力學(xué)性能和加工性能，在藥物控釋、可吸收縫合線和組織工程等諸多領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用[1]。眾所周知，開環(huán)聚合法能夠得到高分子量的聚合物[2-3]。錫鹽類化合物特別是辛酸亞錫[Sn(Oct)2]的催化活性最高，應(yīng)用最廣，但是由于錫鹽普遍具有較高的細(xì)胞毒性且最終不可能完全從聚合產(chǎn)物中除去而倍受爭(zhēng)議[4-6]，這些有毒金屬離子會(huì)隨著材料在體內(nèi)的降解而逐漸沉積，慢慢滲透到人體血液循環(huán)中，從而產(chǎn)生不同程度的毒副作用[7]。因此，人們就嘗試采用一些更加低毒的金屬催化劑，如鋰、鋅、鐵、鈣、鉀、鉍等化合物[8]，降低PLGA 材料的毒性具有重要的意義。

目前，許多國(guó)家允許在藥物和化妝品中使用鋯類化合物（例如美國(guó)的FDA）。然而，這類化合物卻很少應(yīng)用于催化環(huán)酯的開環(huán)聚合中，Dobrzynski等[9]報(bào)道了以乙酰丙酮鋯[Zr(Acac)4]引發(fā)乙交酯、丙交酯和己內(nèi)酯的開環(huán)共聚，實(shí)驗(yàn)證明[Zr(Acac)4]是一種極具潛力的有效催化劑，但關(guān)于它的催化機(jī)理以及在含羥基化合物存在下的催化聚合行為還有待深入研究。本文以乙酰丙酮鋯[Zr(Acac)4]為催化劑，采用本體封管聚合方法進(jìn)行乙交酯和丙交酯的開環(huán)共聚，詳細(xì)考察了催化劑用量、聚合溫度、聚合時(shí)間和交酯比例對(duì)聚合反應(yīng)的影響，并對(duì)共聚物的結(jié)構(gòu)性能作了相關(guān)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與原料

乙交酯（GA，自制，純度大于99.5%），L-丙交酯（L-LA，自制，純度大于99.5%），乙酰丙酮鋯（AR，阿拉丁），辛酸亞錫（AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），乙酸乙酯（AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），六氟異丙醇（HFIP，色譜純），其他試劑為分析純。

1.2 PLGA 聚合物的合成

（1）交酯的制備與提純 將乙醇酸加入到裝有蒸餾裝置的四口燒瓶中，加熱升溫至120℃，并保持反應(yīng)體系中的真空度，脫除反應(yīng)生成的水。待沒有水蒸出后，升溫至250℃，增大體系真空度，蒸氣遇空氣冷凝為淡黃色液體流出即為乙交酯粗品。將粗品用乙酸乙酯三次重結(jié)晶提純，過濾、真空干燥后保存待用。同理將L-乳酸加入到裝有蒸餾裝置的三口燒瓶中，加熱升溫至120℃，并保持反應(yīng)體系中的真空度，脫除反應(yīng)生成的水。待沒有水蒸出后，升溫至180℃，增大體系真空度，蒸氣遇空氣冷凝為白色液體流出即為丙交酯粗品。將粗品用乙酸乙酯三次重結(jié)晶提純，過濾、真空干燥后保存 待用。

（2）聚合物的合成 本體聚合反應(yīng)在常壓、N2保護(hù)下進(jìn)行。將乙交酯、L-丙交酯和催化劑按一定比例研磨混勻后倒入不銹鋼反應(yīng)釜中，升溫至160℃，攪拌下反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后待產(chǎn)物冷卻將得到的PLGA 塊狀物粉碎，抽真空30min，以除去未反應(yīng)的單體和少量低聚物。PLGA 的合成路線見圖1。

圖1 PLGA 的合成路線

1.3 聚合物性能表征

1.3.1 結(jié)構(gòu)表征

1H NMR 采用瑞士Bruker 公司的AVANCE III核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，共振頻率500MHz，5mm 樣品管，以氘代氯仿（CDCl3）為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)測(cè)定，樣品濃度約為10mg/mL。

1.3.2 差示掃描量熱分析（DSC）

差示掃描量熱儀（Pyris1 DSC 美國(guó) Perkin Elmer），N2流速40mL/min，升溫速率為10℃/min，測(cè)試溫度為30～200℃，在200℃保持1.0 min，然后以10℃/min 降溫到30℃。

1.3.3 熱重分析（TG）

采用TG/DTA6300 熱重差熱綜合熱分析儀，氮?dú)鈿夥?，升溫速?0℃/min，測(cè)溫范圍40～600℃。

1.3.4 X 射線粉末衍射（XRD）

X 光衍射儀（D/max 2500PC，日本理學(xué)），管電壓 40kV，電流100mA，狹縫 DS=SS=1°，RS=0.3mm，掃描速度10°/min 銅靶，Kα射線，鎳濾波片，波長(zhǎng)λ=0.15418nm，2θ=6°～ 40°。X 射線圖中結(jié)晶區(qū)域面積與總面積之比定義為結(jié)晶度，用公式（1）計(jì)算。

式中，Ac為晶峰面積；Aa為非晶峰面積。

1.3.5 分子質(zhì)量的測(cè)定

（1）GPC 測(cè)定 聚合物的分子量及其分布采用Waters 515-2410 測(cè)定，THF 為流動(dòng)相，流速為1.0 mL/min，標(biāo)準(zhǔn)樣品為聚苯乙烯（PS），檢測(cè)器溫度為30℃。

（2）特性黏度的測(cè)定 以六氟異丙醇為溶劑，將聚合物配成0.1g/dL 的溶液，在25℃用烏氏黏度計(jì)（內(nèi)徑0.5～0.6mm）分別測(cè)定溶劑和聚合物溶液的流出時(shí)間t0和t。通過“一點(diǎn)法”公式，計(jì)算聚合物的特性黏度?！耙稽c(diǎn)法”的計(jì)算公式如式（2）。

式中，[η]為特性黏度；ηr=t/t0為相對(duì)黏度；ηsp=ηr-1 為增比黏度；c 為聚合物濃度。

每一個(gè)待測(cè)液平行測(cè)定3 次，前后兩次測(cè)定的流出時(shí)間不能超過0.2s。3 次結(jié)果取平均值為待測(cè)液流出時(shí)間，再利用上式求出其特性黏度。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑用量對(duì)共聚物特性黏度的影響

以乙交酯和L-丙交酯為原料（摩爾比80∶20），乙酰丙酮鋯Zr(Acac)4為催化劑，在150℃下開環(huán)共聚6h，考察了不同催化劑用量對(duì)PLGA 特性黏度[η]的影響，如圖2 所示。

圖2 催化劑用量對(duì)特性黏度的影響

由圖2 可知，催化劑Zr(Acac)4質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.06%時(shí)，所得產(chǎn)物特性黏度最大為0.957 dL/g。這是因?yàn)楫?dāng)催化劑用量較低時(shí)，隨著催化劑用量的增加，反應(yīng)物活性增大，有利于鏈的增長(zhǎng)，聚合物的分子量提高，特性黏度增大。當(dāng)催化劑用量過多時(shí)，與單體形成較多的配位活性中心，使得聚合物分子量停留在較低水平，特性黏度變小。

2.2 聚合溫度對(duì)共聚物特性黏度的影響

從圖3 中可以看出，在相同條件下，溫度較低時(shí)隨著聚合溫度的升高特性黏度也增加，因?yàn)樵赯r(Acac)4催化下升高溫度有利于在配位活性中心進(jìn)行鏈增長(zhǎng)，當(dāng)溫度達(dá)到160℃以上至180℃時(shí)，可以看出相對(duì)分子質(zhì)量沒有明顯升高略有下降，且產(chǎn)物顏色越來越深，因?yàn)榫酆戏磻?yīng)本身就是可逆反應(yīng)，當(dāng)溫度超過臨界溫度時(shí)，解聚速率大于聚合速率，此時(shí)反應(yīng)朝逆方向進(jìn)行，使得分子量下降。同時(shí)高溫下聚合物易氧化及發(fā)生酯交換等也會(huì)導(dǎo)致分子量下降。綜上討論可以看出，聚合溫度選取150℃， 可獲得分子量較高且顏色較淺的聚合物。

圖3 聚合溫度對(duì)特性黏度的影響

2.3 聚合時(shí)間對(duì)共聚物特性黏度的影響

以乙交酯和L-丙交酯為原料（摩爾比80∶20），確定催化劑Zr(Acac)4占交酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.06%，聚合溫度150℃，考察了不同聚合時(shí)間對(duì)PLGA 特性黏度[η]的影響，如圖4。

圖4 聚合時(shí)間對(duì)特性黏度的影響

由圖4 可以看出，PLGA 的特性黏度隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)先逐漸增大，反應(yīng)至一定時(shí)間聚合物的特性黏度達(dá)到一個(gè)最大值然后開始下降。這是因?yàn)殡S著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，共聚物的特性黏度達(dá)到最大后，長(zhǎng)時(shí)間處于高溫下反應(yīng)體系的氧化和熱降解加劇，甚至超過了聚合速率，特性黏度反而下降，同時(shí)所得產(chǎn)品的顏色也明顯發(fā)黃。所以，催化劑Zr(Acac)4占交酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.06%，聚合溫度150℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間選擇6h 可以得到分子量較高品質(zhì)較好的PLGA 共聚物。

2.4 共聚摩爾比對(duì)共聚物特性黏度的影響

為了研究乙交酯、丙交酯二元體系中不同投料組成比對(duì)共聚物特性黏度的影響，實(shí)驗(yàn)固定反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度150℃，反應(yīng)時(shí)間6h，改變單體投料比進(jìn)行共聚，產(chǎn)物處理后分別測(cè)定了不同投料比聚合得到PLGA 的特性黏度，其結(jié)果如圖5 所示。

圖5 共聚摩爾比對(duì)共聚物特性黏度的影響

從乙交酯、丙交酯共聚體系的競(jìng)聚率[3]可知，乙交酯的競(jìng)聚率更大，丙交酯的共聚傾向相對(duì)較弱。因此，在該二元體系中丙交酯的含量的多少必定會(huì)對(duì)共聚物的分子鏈產(chǎn)生影響。從圖5 可以看出，GA摩爾分?jǐn)?shù)占80%時(shí)，PLGA 的特性黏度最大，純的LA 聚合時(shí)產(chǎn)物特性黏度也較大，而GA 摩爾分?jǐn)?shù)接近50%時(shí)，PLGA 的特性黏度最小，這與L-LA和GA 熔融共聚反應(yīng)的機(jī)理有關(guān)[6]。因?yàn)長(zhǎng)A 比GA多兩個(gè)甲基，對(duì)等摩爾的分子而言，除了單體反應(yīng)性的差異之外，對(duì)分子量的增加貢獻(xiàn)更大，同時(shí)由于分子鏈上多兩個(gè)側(cè)基，空間位阻更大。當(dāng)配比小于一定值時(shí)，空間位阻表現(xiàn)不明顯，聚合較容易，當(dāng)大于一定值后空間位阻表現(xiàn)的愈加明顯，導(dǎo)致聚合反應(yīng)難度增大使分子量下降。所以當(dāng)PLGA 中L-LA 或GA 占絕大多數(shù)時(shí)，共聚物的分子量較高。又因?yàn)镚A 比L-LA 具有較高的反應(yīng)活性，故GA占多數(shù)時(shí)，PLGA 的分子量要比L-LA 占多數(shù)時(shí) 的高。

2.5 Zr(Acac)4 和Sn(Oct)2 催化活性的比較

向乙交酯和L-丙交酯單體中分別按摩爾比1000∶1 加入Zr(Acac)4和Sn(Oct)2兩種催化劑，聚合溫度為150℃下所得PLGA 特性黏度如圖6 所示。

由圖6 可知，在相同摩爾比、相同聚合溫度下，雖然Zr(Acac)4催化合成的PLGA 的特性黏度最大值為0.957dL/g，略小于Sn(Oct)2催化合成的PLGA的特性黏度最高值0.984dL/g，但Zr(Acac)4的催化活性卻高于Sn(Oct)2，特性黏度達(dá)到最高時(shí)，Zr(Acac)4所需的時(shí)間小于Sn(Oct)2，有效降低了乙、丙交酯聚合反應(yīng)所需的活化能，加快了反應(yīng)速率，使反應(yīng)向著聚合的方向進(jìn)行。同時(shí)也表明，與最常用的催化劑Sn(Oct)2相比，Zr(Acac)4也是一種比較高效的聚酯催化劑，可以制備出較高分子量的 PLGA。

圖6 Zr(Acac)4 和Sn(Oct)2 作催化劑時(shí)PLGA 特性黏度的 比較

2.6 PLGA 結(jié)構(gòu)表征

圖7 為以乙交酯和L-丙交酯為原料（摩爾比80∶20），在最佳聚合工藝條件下制得的共聚物PLGA80/20 的核磁共振氫譜。從圖7 中可以看出，在化學(xué)位移δ1.6 處峰是LA 重復(fù)單元中的甲基質(zhì)子峰，δ4.6～4.9 處峰是由于GA 單元中的亞甲基質(zhì)子引起的，δ5.15 處峰是由于LA 單體中的次甲基質(zhì)子所引起。共聚物的組成也可以通過1H NMR 譜測(cè)定。其他雜峰很小，圖譜與相關(guān)文獻(xiàn)上報(bào)道的基本一致。

系統(tǒng)先根據(jù)用戶分片需求計(jì)算出本次保全用戶所需花費(fèi)的積分，然后獲取區(qū)塊鏈中用戶對(duì)應(yīng)積分值進(jìn)行積分?jǐn)?shù)值更新。當(dāng)用戶積分值c大于上傳操作花費(fèi)m時(shí)，系統(tǒng)才提供上傳功能。若是積分值c小于m時(shí)，系統(tǒng)會(huì)提醒用戶積分不足，無法進(jìn)行上傳操作，如圖4所示。

2.7 共聚物PLGA 的熱性能

圖8 為以乙酰丙酮鋯為催化劑制備的PLGA 樣品在相同升溫速率下的TG 曲線圖，由圖8 可以看出，當(dāng)失重率為50%時(shí)，失重溫度隨著特性黏度的增大而逐漸增大，即PLGA 的熱穩(wěn)定性隨著特性黏度的增大而增強(qiáng)，因?yàn)榫酆衔锏奶匦责ざ却蠹聪鄬?duì)分子質(zhì)量較大，分子間作用力較強(qiáng)，熱分解時(shí)需要更高的溫度，而小分子鏈段在溫度相對(duì)較低時(shí)更容易斷裂，因此，聚合物的分子量越高，熱穩(wěn)定也逐漸增強(qiáng)。

圖9 為以乙酰丙酮鋯催化制備的PLGA80/20樣品的DSC 曲線圖。從圖9 中可以看出，PLGA80/20的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg為42.88℃，冷結(jié)晶溫度Tc為94.01℃，熔點(diǎn)Tm為193.74℃，此外還有一個(gè)熱結(jié)晶溫度為120.37℃，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道的數(shù)值基本 符合。

圖7 PLGA 的1H NMR 譜圖

圖8 PLGA 的TG 曲線

圖9 PLGA 的DSC 曲線

2.8 共聚物PLGA 的結(jié)晶性能

圖10 PLGA 的X 射線衍射圖

圖10 是PLGA80/20 的XRD 衍射圖，其中A為以辛酸亞錫催化制備的PLGA80/20 樣品的XRD 曲線，B 為以乙酰丙酮鋯引發(fā)合成的PLGA80/20 樣品的XRD 曲線，兩者的衍射峰位置基本一致，其結(jié)晶的（110）面和（020）面衍射峰位置2θ 值約為22.3°和28.9°附近。由結(jié)晶區(qū)域面積與總面積之比可分別得出，PLGA 的結(jié)晶度分別為58.7%和69.2%，可以證明以乙酰丙酮鋯催化制備的PLGA結(jié)晶度高于由辛酸亞錫催化制備的。

3 結(jié) 論

本文以乙酰丙酮鋯[Zr(Acac)4]為催化劑引發(fā)乙交酯和L-丙交酯的開環(huán)共聚反應(yīng)，合成出了高分子量的聚乙丙交酯（PLGA），研究了催化劑用量、聚合溫度、聚合時(shí)間對(duì)聚乙丙交酯（PLGA）特性黏度的影響，得出了較優(yōu)的反應(yīng)條件為：乙酰丙酮鋯用量為0.06%，聚合溫度為150℃，聚合時(shí)間為6h，合成了特性黏度達(dá)0.957dL/g、重均相對(duì)分子質(zhì)量為1.24×105的高分子量的PLGA。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明乙酰丙酮鋯催化活性高于辛酸亞錫，且毒性較低，得到的共聚物PLGA 分子量較高，能滿足作為可吸收縫合線、組織修復(fù)材料及藥物控制釋放體系等方面的應(yīng)用。

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