馮 林，李曉明

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州646000）

烏苯美司聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病療效觀察

馮 林，李曉明

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州646000）

目的 觀察烏苯美司聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病的療效。方法 將該院2010年9月至2014年10月收治的47例（不含M3型）老年急性髓系白血病患者分為兩組，治療組25例采用烏苯美司聯(lián)合小劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療；對(duì)照組22例單獨(dú)給予小劑量阿糖胞苷治療。結(jié)果 治療組患者中完全緩解4例，部分緩解15例；對(duì)照組患者中完全緩解1例，部分緩解7例；治療組患者治療反應(yīng)率[76.0%（19/25）]高于對(duì)照組[36.4%（8/22）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熀笾委熃MT細(xì)胞（CD3+）、輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞（CD3+、CD4+）及NK細(xì)胞（CD16+、CD56+）數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者感染、出血、心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)卡氏評(píng)分，治療組患者化療后體能狀態(tài)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 烏苯美司聯(lián)合小劑量阿糖胞苷對(duì)老年急性髓系白血病的誘導(dǎo)治療反應(yīng)率較高，能改善患者細(xì)胞免疫功能，降低化療相關(guān)不良反應(yīng)，使老年患者更能耐受化療，提高其生活質(zhì)量。

白血病，髓樣，急性； 亮氨酸/類似物和衍生物； 阿糖胞苷； 藥物療法，聯(lián)合； 老年人

急性髓系白血?。ˋML）是造血組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，而其中老年患者的占比也逐年增多。老年AML患者多患有心、肝、腎等基礎(chǔ)疾病，從而導(dǎo)致其體能狀態(tài)差，常不能耐受標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)化療，化療后肺部感染等化療相關(guān)不良反應(yīng)重、體能狀態(tài)惡化，導(dǎo)致患者化療相關(guān)死亡率及早期死亡率高，預(yù)后差，5年存活率不到10%[1]。因而，近年來(lái)針對(duì)老年AML患者的治療更注重患者能否從化療中獲益，提高其生活質(zhì)量，而不同于治療年輕患者時(shí)追求化療的完全緩解（CR）率，以期達(dá)到臨床治愈的目的。因此，針對(duì)老年患者，特別是年齡超過(guò)70歲的患者，降低劑量的化療更能讓患者受益[2]。本研究回顧性分析本院2010年9月至2014年10月收治的47例初診老年AML患者的治療情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 47例初診老年AML患者（不含M3型）均按照MICM（骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)）分型診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。將47例患者分為兩組，治療組25例患者中男14例，女11例；年齡73～79歲，中位年齡76歲；M1型4例，M2型17例，M4型2例，M5型2例。對(duì)照組22例患者中男12例，女10例；年齡72～82歲，中位年齡77歲；M1型3例，M2型15例，M4型3例，M5型1例。兩組患者在年齡、性別、AML分型等生物學(xué)特征方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組采用烏苯美司聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療：烏苯美司（成都苑東藥業(yè)有限公司，批號(hào)不詳）30 mg，每天1次，持續(xù)口服，阿糖胞苷（Actaris I-taly S.P.A，批號(hào)不詳）50 mg，靜脈滴注14 d（每次輸注時(shí)間大于3 h）。對(duì)照組采用單藥阿糖胞苷治療：阿糖胞苷50 mg，靜脈滴注14 d（每次輸注時(shí)間大于3 h）。

1.2.2 觀察指標(biāo)及方法 兩組患者均于化療結(jié)束后第14天復(fù)查骨髓評(píng)價(jià)療效，并于化療前1 d及化療結(jié)束后第14天通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 參照AML療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)療效，包括CR、部分緩解（PR）。治療反應(yīng)率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.4 化療后體能狀態(tài)評(píng)估 采用卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）評(píng)估患者化療后體能狀態(tài)變化：化療后KPS評(píng)分較化療前增加大于或等于10分，定義為體能狀態(tài)改善；較化療前增加小于10分，定義為體能狀態(tài)穩(wěn)定；較化療前降低大于或等于10分，定義為體能狀態(tài)降低。

1.2.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照WHO《急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)判不良反應(yīng)?？偡€(wěn)定率=（體能狀態(tài)改善例數(shù)+體能狀態(tài)穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者化療療效比較 治療組CR4例，PR15例，治療反應(yīng)率為76.0%；對(duì)照組CR 1例，PR 7例，治療反應(yīng)率為36.4%。兩組患者治療反應(yīng)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者化療療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組患者化療后出血、感染、心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者化療后體能狀態(tài)及免疫細(xì)胞變化比較

化療后治療組患者的體能總穩(wěn)定率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3?；熀笾委熃MT細(xì)胞（CD3+）、輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞（CD3+、CD4+）及NK細(xì)胞（CD16+、CD56+）數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表2 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

表3 兩組患者化療后體能狀態(tài)情況比較[n（%）]

表4 兩組患者化療后免疫細(xì)胞變化情況比較（±s，%）

表4 兩組患者化療后免疫細(xì)胞變化情況比較（±s，%）

注：與對(duì)照組化療后比較，aP＜0.05。

細(xì)胞細(xì)胞T（CD3+）時(shí)間 治療組 對(duì)照組輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞（CD3+、CD4+）NK細(xì)胞（CD16+、CD56+）化療前化療后變化化療前化療后變化化療前化療后變化63.2±20.3 68.6±21.5a+5.4±1.8 40.3±16.3 45.6±17.4a+5.3±1.4 9.1±4.6 12.4±6.3a+3.3±1.4 62.9±21.3 50.6±19.4 -12.3±3.2 40.7±15.2 31.3±16.8 -9.4±1.9 9.6±4.9 4.5±2.1 -5.1±2.3

3 討 論

AML是造血系統(tǒng)的惡性疾病，進(jìn)展快，死亡率高，近年來(lái)其發(fā)病率有隨年齡增加而呈現(xiàn)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，同時(shí)，年齡也是AML的獨(dú)立預(yù)后因素。老年AML患者，多由于合并臟器功能不全、體能狀態(tài)差、高齡等因素，往往不能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療，特別是70歲以上AML患者，接受標(biāo)準(zhǔn)化療的機(jī)會(huì)更少，即使接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療，也會(huì)出現(xiàn)化療相關(guān)不良反應(yīng)重，緩解率低，化療相關(guān)死亡率高[5]。因此，針對(duì)老年特別是年齡超過(guò)70歲的AML患者的治療，不能過(guò)度追求CR率，那些能提高療效并能最大限度降低治療不良反應(yīng)和死亡率、提高患者生活質(zhì)量的方法更值得嘗試。而針對(duì)老年AML患者，傳統(tǒng)的治療方法有降低劑量的柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷（DA方案）、阿糖胞苷聯(lián)合阿克拉霉素聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（CAG方案）或小劑量阿糖胞苷治療，但無(wú)論采用哪種方案，老年AML患者的預(yù)后改善都不明顯。

近年來(lái)，由于新藥的臨床應(yīng)用，老年AML患者的預(yù)后有了一定改善。烏苯美司作為一種免疫調(diào)節(jié)劑及氨肽酶抑制劑，對(duì)高表達(dá)氨基肽酶N（CD13）的血液惡性腫瘤細(xì)胞可實(shí)現(xiàn)靶向治療作用，在老年AML患者的治療中也顯示了較好療效。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用烏苯美司的治療組患者獲得了更好的治療反應(yīng)率，且感染、出血等化療相關(guān)不良反應(yīng)更輕，化療后患者的體能狀態(tài)更穩(wěn)定，生活質(zhì)量得到提高，而對(duì)照組患者的預(yù)后則明顯差于治療組。上述發(fā)現(xiàn)應(yīng)得益于烏苯美司的抗腫瘤及免疫激活作用[6]。烏苯美司通過(guò)抑制白血病細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其分化[7-8]，以及對(duì)白血病細(xì)胞促凋亡及對(duì)CD13的靶向抑制作用，發(fā)揮抗白血病的功效，同時(shí)因其能增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞功能及NK細(xì)胞殺傷功能，促進(jìn)集落刺激因子合成增加，使得化療后患者的有效造血功能更快恢復(fù)，減少了臨床感染及出血的發(fā)生。

綜上，烏苯美司聯(lián)合小劑量阿糖胞苷這一化療方案治療年齡超過(guò)70歲的老年AML患者具有較好療效與安全性，其有效率高于單用小劑量阿糖胞苷，且化療相關(guān)不良反應(yīng)更少，使老年患者更能耐受化療，提高其生活質(zhì)量。

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Observation on effect of ubenimex combined with small dose of cytarabine for treating senile acute myeloid leukemia

Feng Lin，Li Xiaoming
（Department of Hematology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China）

Objective To observe the clinical efficacy of ubenimex combined with small dose of cytarabine in the treatment of senile acute myeloid leukemia（AML）.Methods 47 cases of senile AML（not containing M3 subtype）in this hospital from September 2010 to October 2014 were divided into two groups.The treatment group（25 cases）adopted ubenimex combined with small dose of cytarabine induction therapy，while the control group（22 cases）was given small dose of cytarabine alone.Results In the treatment group，there were 4 cases of complete remission（CR）and 15 cases of partial remission（PR）；while in the control group，there were 1 case of CR and 7 cases of PR；the response rate in the treatment group was 76.0%（19/25），which was higher than 36.4%（8/22）in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.T lymphocytes（CD3+），T assisted induced lymphocytes（CD3+，CD4+）and NK cells（CD16+，CD56+）after chemotherapy in the treatment group were higher than those in the controlgroup，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the occurrence rate of adverse reactions such as infection，hemorrhage and cardiac toxicity in the treatment group was lower than that in the control group（P＜0.05）；according to the Kamofsky score，the performance status after chemotherapy in the treatment group was better than that in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Ubenimex combined with small dose of cytarabine in the induction treatment of senile AML patients has higher response rate，can improve the cellular immune function，decreases the chemotherapeutic related adverse reactions，makes the elderly patients to tolerate the chemotherapy and improves the life quality.

Leukemia，myeloid，acute； Leucine/analogs&derivatives； Cytarabine； Drugtherapy，combinatio； Aged

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.006

A

1009-5519（2015）22-3382-03

2015-08-02）

馮林（1983-），男，四川成都人，碩士研究生，主要從事惡性血液系統(tǒng)疾病的診療工作；E-mail：153139118@qq.com。