張騰飛 國(guó)文琦 姜艷晗

摘 要：該文對(duì)注射劑質(zhì)量控制點(diǎn)的作用進(jìn)行細(xì)致的闡述，從生產(chǎn)實(shí)際說明關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)存在的緣由，并在實(shí)際生產(chǎn)過程中按照確定的質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，通過實(shí)際生產(chǎn)的例子來闡述注射劑質(zhì)量控制點(diǎn)的重要作用，根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中確認(rèn)的質(zhì)量控制項(xiàng)目即控制點(diǎn)，只有對(duì)質(zhì)量控制點(diǎn)的有效監(jiān)控，才有可能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，生產(chǎn)過程應(yīng)引起大家對(duì)質(zhì)量控制點(diǎn)的重視，特別是注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)比較高的劑型。

關(guān)鍵詞：注射劑 質(zhì)量控制點(diǎn) GMP

中圖分類號(hào)：R2-03 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2015）02（c）-0227-01

質(zhì)量控制點(diǎn)即為在藥品生產(chǎn)過程中，根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，需要對(duì)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行控制，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量，設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)即為質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)。

在所有劑型當(dāng)中注射劑的風(fēng)險(xiǎn)是最高的，因?yàn)槠湫枰o脈注射到血液里面去的，所以人命關(guān)天。近些年來，由于注射劑的質(zhì)量問題出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件屢見不鮮，齊二藥事件、安徽華源事件、完達(dá)山等藥廠均是由于對(duì)產(chǎn)品控制不利或者管理不到位出現(xiàn)的嚴(yán)重質(zhì)量事故導(dǎo)致廠子關(guān)閉吊銷GMP執(zhí)照。全國(guó)注射劑企業(yè)在新版認(rèn)證之后無論在軟件、硬件、人員方面都有了很大程度的改善或者提高，每出現(xiàn)一次不良反應(yīng)給患者帶來沉重的打擊，所以藥品的安全性被推到了風(fēng)口浪尖，各生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系均投入了巨大的經(jīng)歷，為確保產(chǎn)品質(zhì)量的合格，做出了巨大的努力。

1 原輔料供應(yīng)商的管理

從藥品特性出發(fā)，注射劑特點(diǎn)應(yīng)無菌、無熱原、無可見異物，藥品應(yīng)穩(wěn)定、均一、安全、有效。如何實(shí)現(xiàn)上述注射劑的特點(diǎn)呢？大家都說藥品是生產(chǎn)出來的不是檢驗(yàn)出來的，首先應(yīng)加強(qiáng)對(duì)合格供應(yīng)商的管理，供應(yīng)商的穩(wěn)定是產(chǎn)出合格產(chǎn)品的主要內(nèi)容之一，確保供應(yīng)商穩(wěn)定，齊二藥事件就是由于輔料用錯(cuò)導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。生產(chǎn)過程中在生產(chǎn)之前要確認(rèn)所生產(chǎn)的產(chǎn)品的供應(yīng)商是否為經(jīng)審計(jì)為合格供應(yīng)商提供的原輔料。

2 生產(chǎn)過程控制

生產(chǎn)過程的關(guān)鍵控制點(diǎn)要針對(duì)不同品種工藝規(guī)程進(jìn)行不同控制，例如溫度、攪拌時(shí)間、輔料加入順序、原料煮沸時(shí)間、成品的滅菌時(shí)間、藥用炭的吸附時(shí)間、PH值的范圍、除菌濾芯的使用次數(shù)、濾芯過濾兩端的壓差、濾芯完整性監(jiān)測(cè)、配制系統(tǒng)的清潔、滅菌方法、產(chǎn)品的清潔、不銹鋼器具的清潔、灌裝系統(tǒng)的滅菌等。有些產(chǎn)品獨(dú)特的性質(zhì)需要特殊的對(duì)待，像有烏拉地爾注射液在配制過程中不應(yīng)使用不銹鋼配制罐體，應(yīng)使用陶瓷材質(zhì)配制。所以針對(duì)不同品種在生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點(diǎn)一般不一樣。例如：在生產(chǎn)凍干纖維蛋白原及凍干凝血酶產(chǎn)品過程中，因此兩種產(chǎn)品均出自一個(gè)原料--豬血，并且兩種產(chǎn)品結(jié)合到一起起到凝血作用，所以在生產(chǎn)過程中這兩個(gè)產(chǎn)品所使用的器具、設(shè)備、接觸的設(shè)備設(shè)施等都要執(zhí)行嚴(yán)格的清潔，以免兩者在生產(chǎn)過程中由于清潔不到位造成的混合導(dǎo)致凝血反應(yīng)，使生產(chǎn)的產(chǎn)品成為廢品，在以前實(shí)際生產(chǎn)過程中由于對(duì)凍干凝血酶及凍干纖維蛋白原產(chǎn)品的過濾濾芯管理不到位導(dǎo)致生產(chǎn)凍干凝血酶時(shí)使用濾芯為凍干纖維蛋白原的過濾濾芯，結(jié)果產(chǎn)生凝血反應(yīng)，導(dǎo)致生產(chǎn)失敗。從生產(chǎn)實(shí)際情況看，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)兩種濾芯及所使用的所有器具、罐體最好分開兩套使用。如果共用配制系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)等，要對(duì)共用系統(tǒng)做充分的清潔驗(yàn)證，嚴(yán)格按照清潔后的SOP進(jìn)行清潔。

在生產(chǎn)注射用炎琥寧產(chǎn)品時(shí)，要對(duì)注射用水的溫度及過程防止氧化等質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)行有效控制。在實(shí)際生產(chǎn)過程中，對(duì)于配制注射用水溫度不應(yīng)超過40℃，如果溫度超過40℃極有可能導(dǎo)致成品的有關(guān)物質(zhì)超過標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閾?jù)文獻(xiàn)記載如果炎琥寧原料如果溫度每提高5℃～10℃其有關(guān)物質(zhì)會(huì)增加0.5%，所以在實(shí)際生產(chǎn)過程中為了生產(chǎn)出合格的注射用炎琥寧產(chǎn)品要嚴(yán)格控制加入注射用水的溫度這一點(diǎn)就是質(zhì)量控制點(diǎn)。其次，注射用炎琥寧半成品PH的穩(wěn)定性不是很好，需要加入磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉緩沖對(duì)，起到對(duì)溶液的PH穩(wěn)定的作用，嚴(yán)格按照指令加入緩沖對(duì)的量，真正做到保證成品PH穩(wěn)定的作用。再次，需要加入的抗氧劑的量也需要準(zhǔn)確加入，及制劑灌裝時(shí)間盡量短，不應(yīng)暴漏太長(zhǎng)時(shí)間。如果有條件在配制的過程中最好通入氮?dú)膺M(jìn)行隔絕氧氣，防止氧化，溫度不應(yīng)低于20℃，如果溫度過低會(huì)產(chǎn)生絮狀沉淀，如果加熱到30℃左右，絮狀沉淀一會(huì)即將消失，以上是針對(duì)生產(chǎn)注射用炎琥寧產(chǎn)品時(shí)需要控制的質(zhì)量控制點(diǎn)，排除產(chǎn)品不合格的因素。

在生產(chǎn)注射用血塞通產(chǎn)品時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)原料溶液顏色的控制，如果原料溶液的顏色過深，會(huì)導(dǎo)致成品顏色不符合規(guī)定，三七皂苷R1、Rb1、Rg1含量均應(yīng)滿足成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

3 滅菌工藝控制

生產(chǎn)丙氨酰谷氨酰胺注射液的過程，在對(duì)其進(jìn)行滅菌時(shí)，水浴滅菌過程中要對(duì)水浴進(jìn)行提前的升溫即快速升溫，滅菌結(jié)束后需要進(jìn)行快速降溫，滅菌需要執(zhí)行手動(dòng)操作，滅菌結(jié)束后需要手動(dòng)執(zhí)行開啟大冷卻閥門，快速將產(chǎn)品溫度降至要求溫度，目的就是控制成品的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目，如果不執(zhí)行快速升溫、降溫，其有關(guān)物質(zhì)就會(huì)超標(biāo)，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。

4 結(jié)語

以上就是針對(duì)在實(shí)際生產(chǎn)過程中根據(jù)自己的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合一些品種闡述了注射劑的質(zhì)量控制點(diǎn)，通過不同品種的不同特性，在生產(chǎn)過程中我們要舉一反三，加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制點(diǎn)的監(jiān)控，嚴(yán)格把關(guān)，這樣才能降低質(zhì)量事故的發(fā)生，更好地為企業(yè)增收創(chuàng)效益增加籌碼。

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