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        溫度/pH 雙敏型羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉凝膠微球的制備

        2015-07-13 03:12:42王娟張保華崔曉翠孔祥平
        應用化工 2015年8期
        關鍵詞:戊二醛氯化鈣羧甲基

        王娟,張保華,崔曉翠,孔祥平

        (青島農(nóng)業(yè)大學 化學與藥學院,山東青島 266109)

        聚合物微球是被廣泛研究和應用的一類藥物載體[1]。由于能對外界環(huán)境(如溫度、pH、電、光、磁場、特定生物分子等)微小的變化或刺激產(chǎn)生顯著應答,環(huán)境敏感型凝膠微球作為控制釋放載體材料受到人們的廣泛關注[2-3]。溫度和pH 是兩個重要的環(huán)境因素,具備溫度/pH 雙敏型凝膠微球控釋材料對實現(xiàn)藥物的有效控釋至關重要。羧甲基殼聚糖同時含有—NH2和—COOH[4],在溶液中表現(xiàn)出兩性聚電解質性質,存在一特定等電點,表現(xiàn)出明顯的pH 敏感性,適于用作pH 敏感型控釋載體材料。海藻酸鈉易與一些2 價陽離子形成凝膠,其溫和的溶膠凝膠過程、良好的生物相容性使其適于作為釋放或包埋藥物、蛋白及細胞的微膠囊[5]。羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉作為載體的控釋劑已有報道[6-7],但關于羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉凝膠微球的性能研究較少,限制了其應用。本文以羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉為原料,氯化鈣和戊二醛混合溶液為交聯(lián)劑,制備溫度/pH 雙敏型凝膠微球,為其用于藥物控釋載體提供依據(jù)。

        1 實驗部分

        1.1 試劑與儀器

        羧甲基殼聚糖(自制,其取代度為0.99,脫乙酰度為88%[4];黏均分子量[8]為3.8 ×105);海藻酸鈉(黏度1.05 ~1.15 Pa·s)、戊二醛(≥50%)、氯化鈣、氫氧化鈉、鹽酸均為分析純;標準緩沖溶液(pH =4.00,6.86,9.18)。

        98-1 型磁力攪拌器;AR2140 型電子分析天平;FD-1C-55 型真空干燥箱;HH-S 數(shù)顯恒溫水浴鍋;Sartorius PB-10 型pH 計;注射器(帶7#針頭)。

        1.2 實驗方法

        1.2.1 凝膠微球的制備 將羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉按一定比例混合,配成2%的羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉混合溶液。分別取一定量的氯化鈣和戊二醛,配成5%的氯化鈣/戊二醛混合交聯(lián)劑。在磁力攪拌器不斷攪拌下,用10 mL 注射器(7#針頭)將羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉混合溶液逐滴滴加到氯化鈣/戊二醛混合交聯(lián)液中,保鮮膜封口,30 ℃恒溫水浴交聯(lián)1 h(溫度影響實驗除外),去除交聯(lián)液,用去離子水洗滌數(shù)次,60 ℃下干燥12 h,得凝膠微球。

        采用稱量法測定凝膠微球的溶脹度[9]。準確稱取50 個干燥凝膠微球的質量,記為m0,將凝膠微球置于去離子水中浸泡至溶脹平衡,取出,用濾紙吸干表面多余水分,稱量,記為m,溶脹度SR=(m- m0)/m0,平行測定3 次,取平均值。

        將10 個凝膠微球并成一排,用直尺量出溶脹前后的長度,計算出溶脹前后單個凝膠微球的粒徑,平行測定3 次,取平均值。

        1.2.2 凝膠微球的pH、溫度敏感性 將干燥的凝膠微球分別置于不同pH 溶液中,通過測定微球的溶脹度考察微球的pH 敏感性。采用類似的方法研究凝膠微球的溫度敏感性。

        2 結果與討論

        2.1 凝膠微球的制備條件優(yōu)化

        2.1.1 氯化鈣和戊二醛的配比 固定羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比為1∶1(質量比,下同),交聯(lián)溫度30 ℃,氯化鈣與戊二醛混合交聯(lián)液的pH 為6.8,改變氯化鈣和戊二醛的配比制備凝膠微球,結果見表1。可以看出,隨著氯化鈣量的減少,凝膠微球的溶脹度先升高后降低,在氯化鈣和戊二醛的配比為1∶1 時,溶脹度最高,此時微球的粒徑最小,因此優(yōu)選氯化鈣與戊二醛的配比為1∶1。

        表1 氯化鈣和戊二醛的配比對制備凝膠微球的影響Table 1 Effect of the ratio of calcium chloride and glutaraldehyde on the preparation of hydrogel microsphere

        2.1.2 羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比 固定氯化鈣與戊二醛的配比為1∶1,交聯(lián)液的pH 為6.8,交聯(lián)溫度30 ℃,改變羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比制備凝膠微球,結果見表2。可以看出,隨著氯化鈣量的減少,凝膠微球的粒徑基本保持不變,溶脹度先升高后降低,在羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比為1∶1時達到最大值14.4,優(yōu)選羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比為1∶1。

        表2 羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比對制備凝膠微球的影響Table 2 Effect of the ratio of carboxymethyl chitosan and sodium alginate on the preparation of hydrogel microsphere

        2.1.3 pH 的影響 固定交聯(lián)溫度30 ℃,調(diào)節(jié)2∶1配比的氯化鈣與戊二醛混合交聯(lián)液的pH 分別為1.2,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,6.8,7.4,8.0,9.0,10.0,分別將1∶1 配比的羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉混合液逐滴滴加到上述混合交聯(lián)液中,考察pH 對制備凝膠微球的影響,結果見表3。當pH 為1.2 時,難以形成微球,原因可能是海藻酸鈉經(jīng)質子催化快速水解所致。由表3 可知,溶脹度開始隨pH 的升高而升高,當pH>6 時,溶脹度基本保持不變。另外,凝膠微球的粒徑隨pH 的升高而增大,當pH≥8 時,微球粒徑較大,綜合考慮微球的溶脹度和粒徑,優(yōu)選pH 為6.8 ~7.4。

        表3 pH 對制備凝膠微球的影響Table 3 Effect of pH on the preparation of hydrogel microsphere

        2.1.4 溫度的影響 固定羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉的配比為1∶1,氯化鈣與戊二醛的配比為1∶1,交聯(lián)液的pH 為5.0,改變恒溫水浴交聯(lián)的溫度,考察溫度對制備凝膠微球的影響,結果見圖1??梢钥闯觯苊浂乳_始隨溫度的升高而升高,在溫度為35 ~45 ℃時,溶脹度較高,在溫度為40 ℃時,溶脹度最大,達12.9,隨后溶脹度隨溫度的升高而降低。另外,隨著溫度的升高微球硬度也是先增加后降低,在溫度為40 ℃時硬度最好,因此優(yōu)選溫度為40 ℃。

        綜上,當2%的羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉混合液和5%的戊二醛/氯化鈣混合交聯(lián)劑的質量配比均為1∶1,交聯(lián)劑的pH 為6.8 ~7.4,交聯(lián)溫度為40 ℃時,成球性好,凝膠微球硬度高,溶脹度最大。

        2.2 凝膠微球的pH、溫度敏感性

        2.2.1 凝膠微球的pH 敏感性 凝膠微球在不同pH溶液中的溶脹度見圖2。

        圖2 不同pH 溶液對凝膠微球溶脹度的影響Fig.2 Effect of pH on the swelling ratio of hydrogel microsphere

        由圖2 可知,隨著pH 的升高,微球的溶脹度先升高后降低,在pH 為6.8 ~8.0 時溶脹度較大,表現(xiàn)出明顯的pH 敏感性。微球在pH 為1.2(胃液環(huán)境pH)的酸性環(huán)境中溶脹度較小,為7.5,而在pH 為7.4(結腸環(huán)境pH)的弱堿性環(huán)境中溶脹度最大,達到13.2,表明凝膠微球在胃液環(huán)境中具有較好的穩(wěn)定性,而在結腸位置則具有很好的靶向溶脹選擇性,因此有望作為結腸靶向給藥的藥物載體[10]。

        2.2.2 凝膠微球的溫度敏感性 凝膠微球在不同恒溫水浴溫度下的溶脹度見圖3。

        圖3 溫度對凝膠微球溶脹度的影響Fig.3 Effect of temperature on the swelling ratio of hydrogel microsphere

        由圖3 可知,隨著溫度的升高,微球的溶脹度先升高后降低,在溫度為45 ℃時溶脹度最大,達到14.3,表現(xiàn)出明顯的溫度敏感性。當溫度低于45 ℃時,溶脹度隨溫度的升高而升高,原因可能是隨著溫度的升高,水凝膠網(wǎng)絡水合作用增強(水合作用通常為吸熱反應)。當溫度高于45 ℃時,網(wǎng)絡結構中的疏水基團逐漸占據(jù)了主導因素,較高的溫度促使分子之間的氫鍵作用遭到破壞,疏水基團聚集,排出一定量的水分子,使溶脹度下降[11]。另外,當溫度在35 ~40 ℃時,微球的溶脹度較高(12.0 ~13.2),說明凝膠微球適用于作為溫度控釋藥物的載體。

        3 結論

        (1)羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉凝膠微球的適宜制備條件:2%的羧甲基殼聚糖/海藻酸鈉混合溶液和5%的戊二醛/氯化鈣混合交聯(lián)劑的質量配比均為1∶1,交聯(lián)劑的pH 為6.8 ~7.4,交聯(lián)溫度為40 ℃。

        (2)凝膠微球的溶脹度隨pH 和溫度的升高均表現(xiàn)出先升高后降低的趨勢,具有明顯的pH 和溫度敏感性,適用于作為藥物控釋載體材料。

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