張占卿， 陸 偉， 翁齊鋮， 張智勇， 王雁冰， 馮艷玲

(1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝炎二科，上海 201508； 2. 日本富士瑞必歐株式會社上海代表處,上海 200336；3. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心病理科，上海 201508)

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·臨床研究·

血清病毒學標記物預測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的評價

張占卿1， 陸 偉1， 翁齊鋮2， 張智勇2， 王雁冰1， 馮艷玲3

(1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝炎二科，上海 201508； 2. 日本富士瑞必歐株式會社上海代表處,上海 200336；3. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心病理科，上海 201508)

目的 評價血清病毒學標記物預測慢性乙型肝炎(CHB)肝組織病理狀態(tài)的有效性。方法 CHB患者211例，其中HBeAg陽性和陰性患者分別為125例和86例。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc和HBcrAg分別采用化學發(fā)光微粒子免疫法和化學發(fā)光酶免疫法檢測，血清HBV DNA采用實時熒光定量PCR檢測。結果 HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg、HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著負相關(P<0.05)；血清抗-HBc與病理學分級和分期均呈顯著正相關(P<0.05)；HBeAg陰性患者，血清HBsAg、抗-HBc與病理學分級和分期無顯著相關性(P>0.05)；血清HBcrAg、HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著正相關(P<0.01)。有序logistic回歸分析顯示，HBeAg陽性患者，血清HBsAg預測病理學分級和HBsAg、HBeAg預測病理學分期的偏回歸系數(shù)有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBV DNA預測病理學分級和分期的偏回歸系數(shù)均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 血清HBsAg和血清HBsAg、HBeAg分別有預測HBeAg陽性患者肝組織病理學分級和分期的價值，血清HBcrAg和HBV DNA均有預測HBeAg陰性患者肝組織病理學分級和分期的意義。

乙型肝炎表面抗原； 乙型肝炎核心抗體； 乙型肝炎核心相關抗原； 乙型肝炎病毒DNA； 慢性乙型肝炎； 有序logistic回歸； 無創(chuàng)診斷

開發(fā)、評價和優(yōu)化預測肝組織病理狀態(tài)的無創(chuàng)指標或模型仍是慢性肝炎基礎和臨床研究的一個熱點。預測肝組織病理狀態(tài)的無創(chuàng)指標可分為兩大類: 疾病特異性和病因特異性指標[1]。近10年來，預測慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)肝組織病理狀態(tài)的疾病特異性無創(chuàng)指標的研究已取得許多進展，篩選和構建了一些對CHB肝組織病理狀態(tài)有預測意義的指標和模型，但仍不能滿足讓患者避免創(chuàng)傷性檢查的需求[2-3]。預測CHB肝組織病理狀態(tài)的病因特異性無創(chuàng)指標如血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)DNA正逐步被評價[4-11]。本研究就211例CHB患者血清HBsAg、乙型肝炎核心相關抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)、HBV DNA定量檢測和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)、乙型肝炎核心抗體(antibody to hepatitis B core antigen,抗-HBc)半定量檢測的結果，采用有序logistic回歸分析，評價血清病毒學標記物預測CHB肝組織病理狀態(tài)的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月至2014年12月上海市公共衛(wèi)生臨床中心住院的CHB患者211例，其中HBeAg陽性和陰性分別為125例和86例。診斷符合2010年中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標準。HBeAg陽性患者中，男83例，女42例，男∶女=1.98∶1；年齡14～66歲，平均(33.60±9.47)歲；HBeAg陰性患者中，男55例，女31例，男∶女=1.77∶1；年齡17～63歲，平均(41.44±11.59)歲。合并其他病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳性肝病、血吸蟲性肝病以及自身免疫性疾病、內分泌與代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者被排除，曾接受干擾素-α類、核苷(酸)類、甾體激素類和甘草酸類藥物治療的患者被排除。

1.2 病理學診斷

患者在接受肝組織活檢前常規(guī)簽署知情同意書。肝組織活檢采用1s經皮肝穿刺法，標本采集后立即置塑料標本管內冰凍送檢。肝組織置塑料包埋盒中，進行中性甲醛固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟浸入和包埋、切片，蘇木精-伊紅染色和網狀纖維染色。肝組織標本的質量評價和病理學診斷由1名有經驗的病理學醫(yī)師獨立完成。肝組織病理學診斷參照2000年西安全國病毒性肝炎及肝病學術會議修訂的標準。病理學分級包括G0、G1、G2、G3、G4共5級，分期包括S0、S1、S2、S3、S4共5期。

1.3 血清病毒學標記物檢測

所有患者于肝穿刺前后1周內早晨空腹采集靜脈血，分離血清。血標本留用得到了上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會的批準。血清HBsAg、HBeAg和抗-HBc采用化學發(fā)光微粒子免疫法(chemiluminescence microparticle imunoassay, CMIA)和Abbott Architect I2000自動化學發(fā)光免疫系統(tǒng)及其配套試劑檢測，正常參考值分別為<0.05IU/ml、<1.0S/CO和<1.0S/CO；其中HBsAg檢測上限為250IU/ml，如超過檢測上限，則血清作500倍稀釋后重新檢測。血清HBcrAg采用化學發(fā)光酶免疫法(chemiluminescence enzyme immunoassay, CLEIA)和Fujirebo Lumipulse G1200自動化學發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測，試劑由Fujirebio株式會社提供，批準文號: SAX5031(日本)，正常參考值為<0.1kU/ml；檢測上限為10000kU/ml，如超過檢測上限，則血清作10倍稀釋后重新檢測。血清HBV DNA 采用Bio-Rad Icycler熒光定量PCR儀檢測，試劑購自深圳匹基生物工程有限公司，檢測范圍5×102～5×107IU/ml。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0軟件。血清HBsAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA在HBeAg陽性與陰性患者之間的差異比較采用Mann-Whitney U檢驗。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA與肝組織病理學分級和分期之間的相關性采用Spearman相關分析。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA預測肝組織病理學分級和分期的有效性采用有序logistic回歸分析，連接函數(shù)為logit。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 血清病毒學標記物在HBeAg陽性與陰性患者之間的差異

血清HBsAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA在HBeAg陽性與陰性患者之間的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 血清病毒學標記物在HBeAg陽性與陰性患者之間的差異比較Tab.1 Comparison of serum HBV markers between HBeAg-positive and HBeAg-negative patients

2.2 血清病毒學標記物之間的相關性

HBeAg陽性患者，血清HBsAg與HBeAg、HBcrAg、HBV DNA均呈顯著正相關(P<0.01)，HBeAg與HBcrAg、HBV DNA均呈顯著正相關(P<0.01)，HBcrAg與HBV DNA呈顯著正相關(P<0.01)；血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg、HBV DNA均與抗-HBc呈顯著負相關(P<0.05)。HBeAg陰性患者，血清HBsAg與HBcrAg呈顯著正相關(P<0.01)，與血清HBV DNA無顯著相關性(P>0.05)；血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA均與抗-HBc無顯著相關性(P>0.05)，見表2。

2.3 血清病毒學標記物與肝組織病理學分級和分期之間的相關性

HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg、HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著負相關(P<0.05和P<0.01)；血清抗-HBc與病理學分級和分期均呈顯著正相關(P<0.05和P<0.05)。HBeAg陰性患者，血清HBsAg、抗-HBc與病理學分級和分期無顯著相關性(P>0.05)；血清HBcrAg、HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著正相關(P<0.01和P<0.01),見表3。

表3 血清病毒學標記物與肝組織病理學分級和分期之間的Spearman相關系數(shù)Tab.3 Spearman correlation coefficients between serum HBV markers and liver pathological grading and staging

2.4 血清病毒學標記物預測肝組織病理學分級

和分期的有序logistic回歸分析

分別以HBeAg陽性患者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA作為自變量，以肝組織病理學分級和分期為因變量，進行有序回歸分析。結果預測HBeAg陽性和陰性患者病理學分級和分期的回歸模型成立。其中預測HBeAg陽性患者病理學分級和分期的模型穩(wěn)定性較差，見表4、5。

設回歸模型預測HBeAg陰性患者病理學分級G1、G2、G3和分期S1、S2、S3、S4的概率分別為PG1、PG2、PG3和PS1、PS2、PS3、PS4，則PG1=e3.969+X/(1+e3.969+X)，PG1+PG2=e5.460+X/(1+e5.460)，PG3=

1-(PG1+PG2)；X=0.446×HBcrAg(log10kU/ml)+0.566×HBV DNA(log10IU/ml)；PS1=e2.700+Y/(1+e2.700+Y)，PS1+PS2=e4.155+Y/(1+e0.483+Y)，PS1+PS2+PS3=e4.970+Y/(1+e4.970+Y)，PS4=1-(PS1+PS2+PS3)；Y=0.505×HBcrAg(log10kU/ml)+0.458×HBV DNA(log10IU/ml)。

基于血清HBcrAg和HBV DNA的回歸模型預測HBeAg陰性患者病理學分級G1、G2、G3和分期S1、S2、S3、S4的正確率分別為98.28%、18.75%、33.33%和84.78%、30.00%、0.00%、50.00%，其中預測病理學分級G1和分期S1的正確率均顯著高于預測病理學分級和分期的期望正確率63.62%和46.04%,見表6。

表4 HBeAg陽性患者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA預測肝組織病理學分級和分期的參數(shù)估計Tab.4 Parameter estimation of serum HBsAg, HBeAg, anti-HBc, HBcrAg and HBV DNA for predicting liver pathological grading and staging in HBeAg-positive patients

(續(xù)表4)

表5 HBeAg陰性患者血清HBcrAg和HBV DNA預測肝組織病理學分級和分期的參數(shù)估計Tab.5 Parameter estimation of serum HBcrAg and HBV DNA for predicting liver pathological grading and staging in HBeAg-negative patients

表6 基于HBeAg陰性患者血清HBcrAg和HBV DNA的 有序回歸模型的預測肝組織病理學分級和分期的正確率Tab.6 Correct classification rates of ordinal regression model based on serum HBV DNA and HBcrAg for predicting liver pathological grades and staging in HBeAg-negative patients [n(%)]

3 討 論

慢性HBV感染的發(fā)病和進展與機體免疫狀態(tài)的演變有關，依次經歷免疫耐受(immune tolerance， IT)、免疫激活(immune activation， IA)、免疫控制(immune control， IC)和免疫再激活(immune reactivation， IR)等多個階段；其中IT期和IA期表現(xiàn)為HBeAg陽性，而IC期和IR期表現(xiàn)為HBeAg陰性；IT期和IC期表現(xiàn)為血清丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)正常，但IA期和IR期表現(xiàn)為血清ALT升高[12]。但是，慢性HBV感染者的確切的免疫應答模式并未闡明[13]。機體的免疫應答模式不僅影響疾病進展的速度和程度，而且影響HBV復制和轉譯的水平；因此，CHB患者的血清病毒學標記物模式在一定程度上能夠反映肝組織病理狀態(tài)。

多數(shù)研究[14-19]認為，慢性HBV感染從IT期經IA期到IC期或IR期，血清HBsAg水平逐步降低；血清HBsAg水平在IT期與IA期、IA期與IC期或IR期之間的差異有統(tǒng)計學意義，但在IC期與IR期之間的差異無統(tǒng)計學意義。慢性HBV感染從IT期經IA期到IC期，血清HBV DNA載量逐步降低；但從IC期到IR期，血清HBV DNA載量再度升高；血清HBV DNA載量在IT期與IA期、IA期與IC期、IC期與IR期之間的差異均有統(tǒng)計學意義。受檢測技術的限制，血清HBcAg水平在慢性HBV感染不同階段的變化特征一直未被描述。最近，Seto等[19]采用CLEIA檢測了349例慢性HBV感染者的血清HBcrAg水平，結果顯示，從IT期經IA期到IC期，血清HBcrAg水平逐步降低；從IC期到IR期，血清HBcrAg水平再度升高；血清HBcrAg水平在IT期與IA期、IA期與IC期、IC期與IR期之間的差異均有統(tǒng)計學意義。說明血清HBcrAg水平在慢性HBV感染不同階段的變化方向和幅度與血清HBV DNA載量基本一致，但與血清HBsAg水平的變化不完全一致。

采用CMIA和Abbott Architect I2000半定量檢測獲得的抗-HBc結果，特別是低水平的抗-HBc結果還缺乏足夠的靈敏度和特異度[20-21]。最近，Jia等[22]采用新開發(fā)的雙抗原夾心免疫法(double-antigen sandwich immunoassay)[20]檢測了211例慢性HBV感染者的血清抗-HBc水平，結果指出，IA期和IR期的血清抗-HBc水平與ALT水平呈顯著正相關，但IT期和IC期的血清抗-HBc水平與ALT水平無顯著相關性；IA期和IR期的血清抗-HBc水平顯著高于IT期和IC期，但血清抗-HBc水平在IT期與IC期、IA期與IR期之間的差異無統(tǒng)計學意義；血清抗-HBc水平與IA期的血清HBsAg呈顯著負相關，但與IR期的血清HBsAg無顯著相關性。提示無論HBeAg陽性或陰性的CHB患者，肝臟損傷及其程度與機體針對HBcAg的免疫應答有關，IA期但非IR期的血清HBsAg可能限制機體針對HBcAg的免疫應答。

本研究顯示，HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV DNA均與抗-HBc呈顯著負相關；血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV DNA均與肝組織病理學分級和分期呈顯著負相關，抗-HBc與肝組織病理學分級和分期呈顯著正相關。HBeAg陰性患者，雖然血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA均與抗-HBc無顯著相關性，血清HBsAg和抗-HBc均與肝組織病理學分級和分期也無顯著相關性；但血清HBcrAg和HBV DNA均與肝組織病理學分級和分期呈顯著正相關。提示HBeAg陽性與陰性患者發(fā)病和進展的病毒學和免疫學機制可能存在差異[11,23]: HBeAg陽性患者，IA或失耐受的程度和速度受HBsAg負性調控的影響較大，IA導致肝組織損傷和纖維化進展，同時伴隨HBV復制及其抗原表達水平降低；但是，HBeAg陰性患者，IR或失控制的程度和速度受HBsAg負性調控的影響較小，IR導致HBV復制及其抗原表達水平升高、同時伴隨肝組織損傷和纖維化進展。

血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA對CHB患者肝組織病理狀態(tài)的預測效能已被證實[4-11,23]。血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA分別對HBeAg陽性和陰性患者的肝組織病理狀態(tài)有一定的預測意義。血清HBcrAg和抗-HBc預測CHB患者肝組織病理狀態(tài)的研究非常有限[22,24-25]。作為CHB的病因特異性無創(chuàng)指標，至少血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA已經實現(xiàn)了商業(yè)化的定量檢測。基于整合HBV標記物構建的數(shù)學模型的研究很少有文獻報道。有序logistic回歸分析的結果顯示，HBeAg陽性患者，血清HBsAg和血清HBsAg、HBeAg分別對肝組織病理學分級和分期有預測意義，但各回歸方程中的自變量對因變量的影響不相等，因而基于血清HBsAg和血清HBsAg、HBeAg構建的有序logistic回歸模型分別預測肝組織病理學分級和分期的穩(wěn)定性較差；但是，HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBV DNA不僅對肝組織病理學分級和分期均有預測意義，而且各回歸方程中的自變量對因變量的影響相等，因此，基于血清HBcrAg和HBV DNA構建的有序logistic回歸模型預測肝組織病理學分級和分期的穩(wěn)定性較好。血清HBcrAg和HBV DNA預測肝組織病理學分級和分期的優(yōu)勢在于，預測病理學分級G1和分期S1具有最大的準確性。

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Serum viral markers in prediction of pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B

ZHANGZhan-qing1,LUWei1,WENGQi-cheng2,ZHANGZhi-yong2,WANGYan-bing1,FENGYan-ling3

(1. Dept. of Hepatology Division Ⅱ， Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508， China;2. Shanghai Representative Office of Fujirebio Incorporation, Shanghai 200336; 3. Dept. of Pathology，Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508， China)

Objective To assess the application of serum viral markers in prediction of pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B. Methods Two hundred and eleven patients with chronic hepatitis B, including 125 HBeAg-positive and 86 HBeAg-negative patients, were enrolled in present study. Serum HBsAg, HBeAg, anti-HBc and HBcrAg were measured by chemilu-minescence microparticle immunoassay and chemiluminescence enzyme immunoassay, respectively; HBV DNA was assayed by Real Time fluorescent quantitative PCR. Results In HBeAg-positive patients, serum HBsAg, HBeAg, HBcrAg and HBV DNA were significantly correlated negatively with the pathological grading and staging of liver tissue(P<0.05), and serum anti-HBc was significantly correlated positively with the pathological grading and staging of liver tissue(P<0.05). in HBeAg-negative patients, serum HBsAg and anti-HBc were not correlated with the pathological grading and staging of liver tissue(P>0.05), however, serum HBcrAg and HBV DNA were significantly correlated positively with the pathological grading and staging of liver tissue(P<0.01). Ordinal logistic regression analyses showed that in HBeAg-positive patients the partial regression coefficients of serum HBsAg in predicting the pathological grading and serum HBsAg, HBeAg in predicting the pathological staging of liver tissue had statistical significance(P<0.05); in HBeAg-negative patients, the partial regression coefficients of serum HBcrAg and HBV DNA in predicting both the pathological grading and staging of liver tissue had statistical significance(P<0.05). Conclusion Serum HBsAg and HBsAg, HBeAg in HBeAg-positive patients have predictive value to the pathological grading and staging, and serum HBcrAg and HBV DNA in HBeAg-negative patients have predictive significance to the pathological grading and staging of liver tissue.

Hepatitis B surface antigen; hepatitis B core antibody; hepatitis B core-related antigen; hepatitis B virus DNA; chronic hepatitis B; ordinal logistic regression; noninvasive diagnosis

10.16118/j.1008-0392.2015.04.012

2015-02-25

國家“十二五”重大科技專項(2013ZX10002005)；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研項目(20134032)

張占卿(1964—)，男，主任醫(yī)師，碩士.E-mail： doctorzzqsphc@163.com

R 575.2

A

1008-0392(2015)04-0057-07