蔡小軍,邵南齊,宋惠珠,李在望,溫浩

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214023；2.鄭州澍青醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，河南 鄭州 450064)

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山茱萸主要有效成分的腦保護(hù)作用及其分子機(jī)制研究進(jìn)展

蔡小軍1,邵南齊2,宋惠珠1,李在望1,溫浩1

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214023；2.鄭州澍青醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，河南 鄭州 450064)

缺血性腦血管病以其高發(fā)病率、高致殘率和高病死率嚴(yán)重威脅著人們的健康和生活質(zhì)量。缺血缺氧可破壞血腦屏障(blood brain barrier，BBB)結(jié)構(gòu)和功能，并進(jìn)一步觸發(fā)腦組織損傷。山茱萸主要有效成分莫諾苷可通過保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)、抑制炎癥反應(yīng)等多種途徑緩解腦缺血。本文綜述山茱萸及其主要有效成分腦缺血后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制，以探討其治療靶點(diǎn)及臨床應(yīng)用價(jià)值。

山茱萸；腦缺血；分子機(jī)制； 氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)；細(xì)胞凋亡

隨著社會發(fā)展和人們生活水平提高，缺血性腦血管病已成為導(dǎo)致死亡或殘疾的三大疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球每年大約有1500萬人死于腦卒中，其中缺血性腦血管病占80%～85%[1-2]。它不僅引發(fā)腦神經(jīng)細(xì)胞壞死，同時(shí)易造成遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。腦細(xì)胞能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、凋亡基因激活及細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載是其主要機(jī)制[3]。莫諾苷是從山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉中提取的有效成分，研究證實(shí)其可改善大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷，具有明確的神經(jīng)保護(hù)作用[4-5]。本文從分子機(jī)制角度就山茱萸及其主要有效成分對腦缺血損傷的保護(hù)作用作一綜述，以明確其作用靶點(diǎn)并為其開發(fā)成臨床神經(jīng)保護(hù)劑提供借鑒。

1 抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是致腦缺血后腦損傷加重的最主要因素之一。研究證實(shí)，腦對缺血缺氧非常敏感[6]。腦缺血后尤其是再灌注期間，氧自由基、羥自由基等多種自由基大量產(chǎn)生，致腦組織內(nèi)還原性物質(zhì)煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NAPDH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)等被大量消耗，引發(fā)脂質(zhì)過氧化“瀑布狀”連鎖反應(yīng)，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde，MDA)大量生成，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡及腦水腫[7]。因此，SOD等活力可反映機(jī)體對自由基損傷的抵抗能力，MDA含量變化可間接反映組織中氧自由基含量變化及細(xì)胞氧化損傷程度。一氧化氮(NO)作為重要信使及效益分子參與神經(jīng)毒性及信息傳遞，具有腦保護(hù)及神經(jīng)毒性雙重作用[8]。生理情況下，由內(nèi)皮細(xì)胞來源的一氧化氮合酶(eNOS)誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO具有調(diào)節(jié)血管緊張度、抑制血小板聚集、清除自由基、維持正常血管通透性，同時(shí)可激活內(nèi)皮細(xì)胞再生。但缺血再灌注等病理情況下，大量誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)可在多種炎癥因子誘導(dǎo)下產(chǎn)生進(jìn)而誘發(fā)生成高濃度的NO，與超氧陰離子形成過氧化亞硝酸鹽導(dǎo)致較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，引發(fā)缺血中后期二次腦損傷。此外，大量自由基通過線粒體途徑致細(xì)胞色素C釋放增加后激活caspase通路中多個(gè)蛋白導(dǎo)致DNA損傷而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)亦可通過上調(diào)核因子NF-κB表達(dá)以及受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，破壞神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)[9]。因此，抑制氧化應(yīng)激可以改善腦缺血后腦組織損傷。王文等[10]證實(shí)，莫諾苷顯著抑制氧化損傷后NO及氧自由基(ROS)產(chǎn)生，提高GSH和超氧化物歧化酶SOD活性，從而減輕SH-SY5Y細(xì)胞暴露于H2O2導(dǎo)致的細(xì)胞毒作用。提示莫諾苷可通過抑制腦缺血后氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2 減輕炎癥反應(yīng)

炎癥介質(zhì)直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，并可促進(jìn)β-淀粉樣肽的產(chǎn)生，形成惡性負(fù)反饋環(huán)路[11]。研究表明，局灶性腦缺血模型炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)和趨化因子-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)等表達(dá)增加，激活腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加重腦損傷，此過程受NF-KB 調(diào)節(jié)[12]。NF-κB主要存在于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，缺血急性期被特異性激活，進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子大量表達(dá)并促使中性粒細(xì)胞粘附與浸潤；亞急性期，浸潤的白細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子產(chǎn)生大量自由基并誘導(dǎo)活化基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，促進(jìn)基底膜降解，并放大腦缺血后腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)致血腦屏障破壞及腦水腫的發(fā)生與發(fā)展[13]。此外，全腦缺血再灌注損傷后，腦內(nèi)TNF-α與 IL-1、IL-8起協(xié)同致炎作用誘導(dǎo)強(qiáng)效血管活性物質(zhì)釋放致血管收縮，局部腦血流量減少，BBB通透性改變，進(jìn)一步加重腦缺血及腦水腫[14]。因此，腦缺血后抑制NF-κB活化，下調(diào)TNF-α、MMPs、IL-1等炎癥因子的表達(dá)，可緩解缺血后所引起的腦組織損傷。

以往研究證實(shí)，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可以有效抑制腦梗死動物模型皮層內(nèi)NF-κB陽性數(shù)量的增多，提示其可通過影響腦內(nèi)NF-κB表達(dá)治療腦梗死[15]。Sun FL等[4-5]研究表明莫諾苷可通過下調(diào)腦缺血后MMP-2、MMP-9基因及蛋白表達(dá)調(diào)節(jié)腦缺血后BBB的通透性。Caso等[16]研究亦發(fā)現(xiàn)在腦缺血急性期有效抑制IL-1β表達(dá)可使腦梗死面積明顯縮小。提示山茱萸有效部位環(huán)烯醚萜苷及山茱萸有效成分莫諾苷能通過抑制腦組織炎癥反應(yīng)促進(jìn)BBB重建，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載

鈣離子(Ca2+)超載是腦缺血再灌注造成神經(jīng)細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的“最后共同通路”[17]。鈣穩(wěn)態(tài)的維持與存在是機(jī)體各臟器重要生理功能發(fā)揮的保障[18]。腦缺血后，神經(jīng)細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙、具有攻擊細(xì)胞膜引起細(xì)胞膜脂類過氧化的自由基大量積聚、N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體過度興奮，介導(dǎo)與其偶聯(lián)的Ca2+通道開放，增加細(xì)胞膜通透性以及Na+-Ca2+交換異常等因素，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度異常增高引起嚴(yán)重的“鈣超載”[19]，激活Ca2+依賴性蛋白酶降解細(xì)胞骨架，同時(shí)Na+和Cl-進(jìn)入細(xì)胞，而水被動進(jìn)入細(xì)胞，引起細(xì)胞腫脹及ATP 能量合成受阻，從而促發(fā)和加劇繼發(fā)性腦損傷和腦水腫，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)被破壞[20]。因此，鈣超載既是腦損傷的后果，又是進(jìn)一步腦損傷的始動因子。

以往通過對過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SH-SY5Y體外損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，莫諾苷可以明顯抑制H2O2引起的Ca2+內(nèi)流[21]。提示它可能通過直接作用于Ca2+通道阻止其開啟或阻斷高自由基水平與Ca2+通道開放間的信號傳導(dǎo)機(jī)制而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

4 抑制細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞生存狀態(tài)

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，它是由諸多啟動因素激發(fā)、凋亡基因調(diào)控的包括凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡基因激活、細(xì)胞凋亡執(zhí)行和凋亡細(xì)胞清除在內(nèi)的一個(gè)復(fù)雜過程。缺血再灌注損傷與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，細(xì)胞凋亡參與了缺血再灌注損傷的發(fā)生與發(fā)展過程，且腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元凋亡的發(fā)生與缺血類型、嚴(yán)重程度及再灌注時(shí)間高度相關(guān)[22]，凋亡可能決定了缺血再灌注損傷后最終腦梗死面積[23]。研究表明，參與腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的基因主要包括Bcl-2家族和caspase家族[24]。缺血后在蛋白酶活性改變的同時(shí)，線粒體途徑、受體途徑等介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的多條信號通路被啟動，釋放細(xì)胞色素C或通過Fas等受體激活caspase通路上的多個(gè)蛋白如caspase-3蛋白等，進(jìn)而導(dǎo)致特異性細(xì)胞蛋白被水解，DNA損傷而致細(xì)胞凋亡[25]；此外，缺血后海馬、紋狀體Bcl-2表達(dá)下調(diào)，Bax表達(dá)上調(diào)，Bcl-2/Bax比值下降，細(xì)胞凋亡增加[26]。提示，腦缺血后及時(shí)恢復(fù)血氧供應(yīng)、改善微循環(huán)的同時(shí)，如果能通過調(diào)控Bcl-2家族和caspase家族等凋亡相關(guān)基因表達(dá)，可有效抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

以往研究證實(shí)，莫諾苷可明顯下調(diào)大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦組織中凋亡調(diào)控因子Bax 及caspase-3基因及蛋白表達(dá)、上調(diào)Bcl-2基因及蛋白表達(dá)，從而改善腦缺血后神經(jīng)功能損傷[27]。此外，體外研究亦發(fā)現(xiàn)莫諾苷除可抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷后caspase-3表達(dá)及上調(diào)Bcl-2的表達(dá)外，尚可抑制下調(diào)細(xì)胞內(nèi)caspase-9的表達(dá)，但對其Bax無影響[28]。表明，莫諾苷可通過抑制細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞生存信號從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

5 促血管生成和神經(jīng)生長作用

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的重要信號蛋白，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及微血管生成并修復(fù)受損神經(jīng)元，促進(jìn)腦缺血后大腦血管生成和改善神經(jīng)元活性[29-30]。腦源性神經(jīng)生長因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(nerve growth factor，NGF)等是腦內(nèi)廣泛存在的神經(jīng)系統(tǒng)重要生物活性分子，由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)合成，對各種原因造成的腦損傷具有積極的神經(jīng)保護(hù)作用[31]。成熟神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)降低或功能缺損可導(dǎo)致腦萎縮及腦缺血等疾病時(shí)神經(jīng)功能障礙[32]。張業(yè)貴等[33]采用免疫組化方法檢測到永久性雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎術(shù)致大鼠慢性腦缺血后其海馬CA1區(qū)BDNF、VEGF陽性神經(jīng)元數(shù)目及表達(dá)強(qiáng)度均較正常對照組明顯減少。動物實(shí)驗(yàn)研究證明，單獨(dú)或聯(lián)合給予外源性VEGF、BDNF等因子，均能很好地減輕缺血缺氧造成的神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為血管生長、神經(jīng)元凋亡減少、神經(jīng)再生、大腦梗死病灶體積減小以及動物的神經(jīng)行為學(xué)明顯改善[34-35]。此外，潛麗俊等研究表明NGF可明顯改善新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[36]。提示，上調(diào)NGF、BDNF表達(dá)可能是改善缺血性腦損傷的另一有效途徑。

孫芳玲等[37]研究報(bào)道莫諾苷亦可以促進(jìn)神經(jīng)和血管再生，增加神經(jīng)元和血管數(shù)目。黃文婷等[38]Western blot分析結(jié)果提示莫諾苷能夠通過Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF、BDNF、VEGF 表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)再生能力，促進(jìn)BBB重建以及損傷部位恢復(fù)和重構(gòu)，改善神經(jīng)和運(yùn)動功能，具有神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)作用。

綜上所述，莫諾苷可通過抑制氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，抑制細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞生存狀態(tài)及促進(jìn)NGF、BDNF、VEGF等神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)治療缺血性腦血管疾病。具體分子機(jī)制見圖1。

圖1 山茱萸主要有效成分腦保護(hù)作用的分子機(jī)制示意圖Fig.1 Neuroprotective effects and underlying molecular mechanisms of cornus officinalis’ primary component

6 結(jié)論

腦缺血及其再灌注損傷病機(jī)復(fù)雜，缺血再灌注損傷已成為臨床治療腦血管病最常見并棘手的難題，目前對其確切治療方法尚處于探索階段。在西醫(yī)治療尚未取得預(yù)期的良好療效下，傳統(tǒng)中藥及其主要成分無疑為該疾病的治療提供了較為廣闊的前景。近年來，隨著腦缺血分子機(jī)制研究的進(jìn)展，傳統(tǒng)中藥主要成分治療腦缺血已開始取得實(shí)際臨床意義。山茱萸及其有效成分莫諾苷用于治療其他疾病如糖尿病及其微血管并發(fā)癥的藥物在腦缺血治療實(shí)驗(yàn)研究中取得了滿意效果，它可通過抑制自由基損傷及炎癥反應(yīng)、降低鈣超載、抑制細(xì)胞凋亡等途徑緩解腦缺血再灌注引起的腦損傷。但其深入的分子機(jī)制及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚待進(jìn)一步研究，如其抑制Ca2+超載是通過阻斷高自由基水平與Ca2+通道開放間的信號傳導(dǎo)還是直接阻止Ca2+通道開啟實(shí)現(xiàn)？緊密連接是維持BBB通透性最關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)，腦缺血后由于再灌注損傷使維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)各項(xiàng)生理活動正常進(jìn)行的重要基礎(chǔ)和獨(dú)特內(nèi)環(huán)境動態(tài)平衡的重要結(jié)構(gòu)——BBB結(jié)構(gòu)和功能改變，那么山茱萸及其主要有效成分能否通過調(diào)控BBB緊密連接蛋白的表達(dá)直接促進(jìn)BBB重建而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用呢？ 因此，在目前應(yīng)用溶栓及神經(jīng)干細(xì)胞治療腦梗塞等缺血性腦血管病逐漸成為研究熱點(diǎn)的同時(shí)，探索山茱萸等傳統(tǒng)藥物主要有效成分的分子作用機(jī)制及對腦缺血的治療靶點(diǎn)，將為其開發(fā)成臨床治療缺血性腦損傷的新藥提供參考。

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(編校：譚玲)

Progress on neuroprotective effects and underlying molecular mechanisms ofCornusofficinalis’s primary component

CAI Xiao-jun1,SHAO Nan-qi2,Song Hui-Zhu1,LI Zai-wang1,WEN Hao1

(1.Department of Pharmacy, Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China; 2.Department of Basic Medicine, Zhengzhou Shuqing Medical College, Zhengzhou 450064, China)

Ischemic cerebrovascular disease with high incidence，mortality and disability，brings a serious threat to human health and quality of life.Ischemia and hypoxia can damage the structural components,function of blood-brain barrier (BBB)and futher injury brain tissue.Morroniside, the primary component ofCornusofficinalis, could alleviate cerebral ischemia though multiple approaches such as protecting neuronal cells, inhibiting oxidative stress and inflammation.This paper reviewed recent progresses in the research on cornus officinalis’ primary component’s neuroprotection and its underlying molecular mechanisms in order to clarify its therapeutic targets and value of clinical application.

cornus officinalis; cerebral ischemia; molecular mechanism；oxidative stress；inflammation；cell apotisis

無錫市科技發(fā)展基金項(xiàng)目(SCZ00N1135)

蔡小軍，男，碩士，主管藥師，研究方向：藥理學(xué)及臨床藥學(xué)，E-mail：cxjleisure999@163.com。

R285

A

1005-1678(2015)01-0181-04