陸文彬 陳立娟 鞠成偉 朱建 傅聰 姚玉宇 馬根山

目前，對于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的冠心病或急性冠狀動脈綜合征患者，雙聯(lián)抗血小板治療，即阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療，是預(yù)防血栓事件及不良預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。這類患者中約有5%合并持續(xù)性或永久性心房顫動(AF)［2］，AF顯著增加了患者的血栓風(fēng)險，導(dǎo)致包括卒中在內(nèi)的多種嚴(yán)重并發(fā)癥［3］。對于非瓣膜性AF 具有中、高血栓風(fēng)險的患者，需要藥效更強(qiáng)的三聯(lián)抗栓治療(維生素K 拮抗劑+ 阿司匹林+ 氯吡格雷)，2010年/2012 年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)AF 治療指南［4-5］推薦，對這些患者需聯(lián)合口服抗凝藥物行抗栓治療，以減少卒中風(fēng)險。然而，有研究報道雙重抗血小板治療聯(lián)合抗凝藥物可能增加AF 患者的出血風(fēng)險［6-7］。AF 患者在PCI 術(shù)后如何進(jìn)行更優(yōu)化的抗栓治療仍然是一個重要的臨床問題，目前關(guān)于三聯(lián)抗栓對比二聯(lián)抗栓的研究分析數(shù)據(jù)較少。本研究擬分析AF 患者冠狀動脈支架置入術(shù)后三聯(lián)抗栓治療對比二聯(lián)抗栓治療在出血及主要不良心血管事件方面的差異，以期為AF 患者在行支架置入術(shù)后的抗栓治療提供更多臨床證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2007 年6 月至2012 年6 月在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科確診為持續(xù)性或永久性AF［部分患者術(shù)前根據(jù)CHADS2評分已使用華法林抗凝治療，但是所有患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)都是控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，即INR2.0 ～3.0］并行冠狀動脈新一代藥物洗脫支架置入術(shù)的患者228 例(包含穩(wěn)定性冠心病及急性冠狀動脈綜合征患者)，根據(jù)支架置入術(shù)后患者口服抗栓藥物種類(根據(jù)評估患者當(dāng)時血栓栓塞及出血風(fēng)險非隨機(jī)分組)分為三聯(lián)抗栓組(TT 組，120 例)和二聯(lián)抗栓組(DT 組，108 例)。持續(xù)性或者永久性AF 的的診斷至少符合以下一條［8-9］:(1)持續(xù)＞7 d，不能自行復(fù)律，治療后可轉(zhuǎn)復(fù)，但反復(fù)發(fā)作，常需要電復(fù)律;(2)復(fù)律失敗或復(fù)律后24 h 內(nèi)又復(fù)發(fā)，不能維持竇性心律或無復(fù)律適應(yīng)證的AF。所有患者均合并冠心病，并在住院期間行經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):慢性感染性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能損害［轉(zhuǎn)氨酶≥2倍正常值、腎小球濾過率(eGFR)≤30 ml/min］、活動性出血及凝血功能障礙、30 d 內(nèi)行外科大手術(shù)、年齡＜18 歲或者＞80 歲、30 d 內(nèi)參與其他藥物研究、存在免疫缺陷疾病以及臨床預(yù)期壽命＜1 年的患者。

1.2 方法

兩組患者均在冠狀動脈支架置入術(shù)后6 ～12 h內(nèi)開始行不同的抗栓治療方案。三聯(lián)抗栓用藥方案為華法林(2.5 mg 起始，維持INR 2.0 ～3.0)、阿司匹林(100 mg/d)、氯吡格雷(75 mg/d)，根據(jù)支架的洗脫藥物不同，治療時間為3 ～6 個月不等(西羅莫司洗脫支架至少3 個月，紫杉醇洗脫支架至少6 個月)，其后根據(jù)2010 年/2012 年ESC AF 治療指南［4-5］改為雙聯(lián)抗栓治療(華法林+阿司匹林或氯吡格雷)，12 個月后若病情穩(wěn)定改為華法林單藥治療。二聯(lián)抗栓用藥方案為華法林(2.5 mg 起始，維持INR 2.0 ～3.0)、氯吡格雷(75 mg/d)治療12 個月。根據(jù)患者病情及臨床醫(yī)師建議，允許患者短期使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑及肝素治療。研究方案取得東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)后，開始收集患者的臨床資料(包括年齡、病史、生活方式及本次疾病的病例資料等)和所有患者入院前后1 個月內(nèi)的合并用藥，記錄分析所有患者的HAS-BLED［10］以及CHA2DS2-VASc 評分［11］，并分析其與出血及不良心血管事件的相關(guān)性。

1.3 隨訪和相關(guān)定義

所有患者隨訪360 d，主要研究終點(diǎn)為兩組患者早期(90 d 內(nèi))及晚期(90 ～360 d)的總出血(包含主要出血、次要出血及微小出血)及主要出血事件發(fā)生率，出血的評定采用TIMI 出血標(biāo)準(zhǔn)和分類方法［12］。主要出血:顱內(nèi)出血，或臨床出血征象不顯著伴隨血紅蛋白下降＞5 g/dl;次要出血:包括影像觀察在內(nèi)的任何臨床上顯著的出血征象伴隨血紅蛋白下降3 ～5 g/dl;微小出血:包括影像學(xué)在內(nèi)任何臨床可見的出血征象伴隨血紅蛋白下降＜3 g/dl。主要不良心血管事件:再次PCI，支架內(nèi)血栓，再發(fā)心肌梗死，非出血性卒中，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，心臟缺血性或血管栓塞原因相關(guān)的死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t 檢驗，多組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，分類資料采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗比較。比較兩組患者出血事件及不良心血管事件發(fā)生率及因素分析采用Mantel-Cox 檢驗和Kaplan-Meier 生存曲線。以雙側(cè)P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、性別、出血史、缺血及卒中史、吸煙、心力衰竭、高血壓病、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油、口服用藥等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05，表1)。HAS-BLED 評分TT 組為(2.03 ±0.74)分，DT組為(1.91 ±0.66)分，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.202);CHA2DS2-VASc 評分TT 組(2.81 ±0.65)分，DT 組(2.20 ±0.44)分(P=0.014，圖1)。

2.2 兩組患者早期出血發(fā)生率比較

隨訪90 d 時，總出血發(fā)生率TT 組18.3%，DT組6.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.007，圖2A)。其中，TT 組嚴(yán)重的顱內(nèi)出血1 例，其余均為不同程度的牙齦出血、鼻出血或消化道出血;DT組未發(fā)生嚴(yán)重出血事件(如顱內(nèi)出血)。與DT 組相比，盡管主要出血事件發(fā)生率TT 組增多，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(6.70% 比3.70%，P = 0.317，圖2B)。Kaplan-Meier 生存分析進(jìn)一步證實(shí)，TT 組和DT 組無出血事件生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(81.7%比93.5%，P =0.001，圖2C)，無主要出血事件生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(93.3% 比96.3%，P=0.313，圖2D)。使用Cox 回歸模型排除年齡≥65 歲、性別、高血壓病、既往出血史、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的使用、三支病變血管、HASBLED 評分≥3 分等混雜因素后分析發(fā)現(xiàn)，TT 組出血發(fā)生率仍顯著增加(P ＜0.001)，同時高HAS-BLED評分(HR 5.74，95% CI 2.53 ～12.99，P ＜0.001)、三支血管病變(HR 4.27，95% CI 1.00 ～18.20，P =0.05)均與患者的早期總出血事件顯著相關(guān)。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 兩組HAS-BLED 評分(A)和CHA2DS2-VASc 評分(B)比較

圖2 兩組患者早期出血情況比較

2.3 兩組患者晚期出血發(fā)生率比較

圖3 兩組患者晚期出血情況比較

在術(shù)后90 ～360 d 的隨訪中發(fā)現(xiàn)，與DT 組比較，TT 組仍伴隨著較高的總出血事件發(fā)生率(24.2%比11.1%，P =0.010，圖3A);TT 組主要出血事件發(fā)生率雖然高于DT 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(9.2%比5.6%，P =0.300，圖3B)。TT 組顱內(nèi)出血2 例，1 例經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)，1 例因出血性卒中死亡，其余患者均為輕到中度的消化道或者皮膚黏膜以及鼻出血;DT 組未出現(xiàn)嚴(yán)重顱內(nèi)出血事件。Kaplan-Meier 生存分析可見，TT 組無出血事件生存率顯著低于DT 組(75.8% 比88.9%，P =0.011)(圖3C)，而無主要出血事件生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(90.8% 比94.4%，P = 0.296，圖3D)。Cox 回歸模型排除年齡≥65 歲、性別、高血壓病、出血史(隨訪早期)、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的使用、三支血管病變、HAS-BLED 評分≥3 分等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，與DT 組相比，TT 組仍顯著增加晚期出血發(fā)生率(P ＜0.001)。分析發(fā)現(xiàn)，早期隨訪期間出血(HR 2.818，95% CI 1.40 ～5.66，P =0.004)、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的使用(HR 5.87，95% CI 2.16 ～15.96，P =0.001)、高HAS-BLED 評分(HR 2.07，95% CI 1.06 ～4.06，P =0.034)均與晚期出血呈顯著相關(guān)性。

2.4 兩組患者主要不良心血管事件比較

隨訪期間，主要不良心血管事件發(fā)生率TT 組與DT 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(7.5%比10.2%，P=0.474，圖4A)。TT 組PCI 術(shù)后短時間內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓2 例，因存在多發(fā)病變，半年后再次出現(xiàn)胸痛而選擇再次置入藥物洗脫支架的患者5 例，術(shù)后第7 個月發(fā)生急性肺栓塞和非ST 抬高心肌梗死各1 例。DT 組行再次置入藥物洗脫支架治療的患者4 例，支架內(nèi)血栓1 例，因腸系膜栓塞最終死亡1例，TIA 3 例，再發(fā)心肌梗死2 例。Kaplan-Meier 生存分析顯示，兩組無主要不良心血管事件生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(92.5%比89.8%，P =0.473，圖4B)。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，缺血及卒中史(HR 3.27，95% CI 1.15 ～9.31，P=0.026)、高CHA2DS2-VASc 評分(HR 4.85，95% CI 1.08 ～21.90，P =0.04)、心力衰竭(HR 3.9，95% CI 1.41 ～10.81，P=0.009)均與主要不良心血管事件呈顯著相關(guān)性。

圖4 兩組主要不良心血管事件情況比較

3 討論

AF 顯著增加患者卒中和血栓事件的發(fā)生率，對于非瓣膜性AF 患者，不規(guī)范的口服抗栓藥物治療可導(dǎo)致卒中或死亡年發(fā)生率至少增加5 ～10 倍［13］。當(dāng)AF 患者合并冠心病需要行PCI 或置入支架的情況下，容易合并異物炎癥反應(yīng)、局部凝血與血小板激活、慢性炎癥反應(yīng)刺激等血栓負(fù)荷高風(fēng)險。根據(jù)2010 年/2012 年ESC AF 治療指南［4-5］推薦，這類AF 患者均應(yīng)行短期的三聯(lián)抗栓治療，以期減少血栓及卒中的發(fā)生率。然而，近年來較多臨床抗栓研究提示，三聯(lián)抗栓可能增加AF 患者出血及出血性卒中事件的發(fā)生率［14-19］。

本研究回顧性分析AF 患者行冠狀動脈支架置入術(shù)后予以不同抗栓治療方案后的出血與主要不良心血管事件發(fā)生情況，與二聯(lián)抗栓組合(華法林+氯吡格雷)相比，不論是在隨訪早期的90 d 內(nèi)，還是90 ～360 d，三聯(lián)抗栓組合總出血事件發(fā)生率均顯著增加，這與部分研究結(jié)果一致［16，20］。通過Cox 多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，高HAS-BLED 評分(≥3 分)、三支血管病變、早期隨訪期間出血、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的使用等因素均會影響抗栓治療期間患者的出血風(fēng)險。然而，兩組主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是缺血及卒中史、高CHA2DS2-VASc 評分(≥2 分)、心力衰竭等因素與主要不良心血管事件顯著相關(guān)，這與Dewilde等［21］、Seivani 等［22］研究結(jié)果相似。提示注重患者危險因素分層及出血與血栓風(fēng)險評分的情況下，選擇二聯(lián)抗栓治療可有效減少AF 患者的出血風(fēng)險，同時不增加主要不良心血管事件的發(fā)生率。

本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了之前研究［23-24］的結(jié)論，即口服抗凝藥的AF 患者在接受PCI 治療后出血發(fā)生率增加。然而，引起這一結(jié)果的原因可能是多方面的，諸如抗栓藥物的本身、置入支架的種類、患者的臨床特征以及相關(guān)伴隨疾病等［25］。因此，患者抗栓方案的選擇應(yīng)在參考指南的同時兼顧患者自身的出血及血栓風(fēng)險評分。單從CHA2DS2-VASc 評分的角度來看，高達(dá)80% ～90%的AF 患者可能伴隨中度到重度的血栓風(fēng)險［26］，這類患者具備了行三聯(lián)抗栓治療的必要性。本研究根據(jù)CHA2DS2-VASc評分結(jié)合患者自身的臨床特征，如HAS-BLED 評分等，非隨機(jī)給予三聯(lián)或二聯(lián)抗栓方案，盡管抗栓治療本身可能會帶來更多的血栓或出血風(fēng)險，但從結(jié)果分析可見，個體化的抗栓方案能使更多患者獲益，避免可能的出血風(fēng)險。

近年來，已有多個回顧性研究分析了三聯(lián)組合抗栓治療的優(yōu)缺點(diǎn)，研究者最為關(guān)注的依然是相關(guān)的出血風(fēng)險。Lamberts 等［16］和Hansen 等［27］研究中，AF 患者支架置入術(shù)后三聯(lián)抗栓治療30 d 內(nèi)出血發(fā)生率高達(dá)22.6%。Dbrowskal 等［28］的研究比較支架置入術(shù)后兩組AF 患者抗栓治療12 個月時，TT 組出血發(fā)生率為38.9%，DT 組為17.2%。本研究中發(fā)現(xiàn)90 d 時TT 組出血發(fā)生率為18.3%，DT 組為6.5%;90 ～360 d 時TT 組出血發(fā)生率為24.2%，DT 組為11.1%。然而，即便前瞻性、隨機(jī)化的臨床研究也很難準(zhǔn)確評估患者的出血發(fā)生率，此外，不同研究間存在諸多差異因素，如患者的年齡、生活習(xí)慣、飲食、出血和凝血評分、患者依從性等。如本研究中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的使用、早期出血都是導(dǎo)致后期隨訪期間出血發(fā)生的因素。因此，更多更大臨床樣本的研究分析非常必要，只有在綜合更多臨床樣本分析的基礎(chǔ)上，排除各個樣本可能的混雜因素影響，才可能得出更為客觀的結(jié)果，為AF 患者冠狀動脈支架置入術(shù)后的抗栓方案選擇提供更多證據(jù)支持。AF 患者PCI 術(shù)后最佳抗栓方案的選擇仍需進(jìn)一步分析和探索。

盡管本研究可為AF 患者PCI 術(shù)后抗栓方案的選擇提供一定參考價值，但是與隨機(jī)大樣本的前瞻性臨床研究相比，還存在不足之處，如患者自我報告的出血及血栓事件可能存在一定的主觀性。此外，整個研究無法準(zhǔn)確實(shí)時監(jiān)測患者的凝血功能INR，以至于未能及時預(yù)防或控制可能的出血或血栓事件。整個研究的樣本量偏小，也可能是兩組患者主要出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義的可能原因。

［1］馬依彤，謝翔.血小板功能和基因檢測指導(dǎo)下的抗血小板治療進(jìn)展.中國介入心臟病學(xué)雜志，2014，22:44-46.

［2］Madan S，Shah S， Partovi S， et al. Use of novel oral anticoagulant agents in atrial fibrillation:current evidence and future perspective. Cardiovasc Diagn Ther，2014，4:314-323.

［3］O＇Dell KM，Igawa D，Hsin J. New oral anticoagulants for atrial fibrillation:a review of clinical trials. Clin Ther，2012，34:894-901.

［4］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J，2012，33:2719-2747.

［5］Kirchhof P，Ammentorp B，Darius H，et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation:primary results of the PR Evention of thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace，2014，16:6-14.

［6］Tapp LD，Lip GY，Lane DA. Optimal antithrombotic therapy in patients receiving long-term oral anticoagulation requiring percutaneous coronary intervention:"triple therapy" or "triple threat". Chest，2011，139:240-242.

［7］Renoux C，Patenaude V，Suissa S. Incidence，mortality，and sex differences of non-valvular atrial fibrillation:a population-based study. J Am Heart Assoc，2014，3:29-34.

［8］佟佳賓，施海峰，鄒彤，等.高齡心房顫動患者導(dǎo)管消融圍術(shù)期不同抗凝方案的對比觀察.中國介入心臟病學(xué)雜志，2014，22:220-223.

［9］Lehto M，Mustonen P，Tierala I. The use of direct oral anticoagulants (DOAC)in the treatment atrial fibrillation (AF)patients. Duodecim，.2014，130:1709-1717.

［10］Naccarelli GV，Panaccio MP，Cummins G，et al. CHADS2 and CHA2DS2-VASc risk factors to predict first cardiovascular hospitalization among atrialfibrillation/atrial flutter patients. Am J Cardiol，2012，109:1526-1533.

［11］Roldán V，Marín F，Manzano-Fernández S，et al. The HASBLED score has better prediction accuracy for major bleeding than CHADS2 or CHA2DS2-VASc scores in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol，2013，62:2199-2204.

［12］Goto S，Ogawa H，Takeuchi M，et al. Double-blind，placebocontrolled Phase Ⅱstudies of the protease-activated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar)in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease. Eur Heart J，2010，31:2601-2613.

［13］Goto S，Bhatt DL，Rther J，et al. Prevalence，clinical profile，and cardiovascular outcomes of atrial fibrillation patients with atherothrombosis. Am Heart J，2008，156:855-863.

［14］Manzano-Fernández S，Pastor FJ，Marín F，et al. Increased major bleeding complications related to triple antithrombotic therapy usage in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary artery stenting.Chest，2008，134:559-567.

［15］Paikin JS，Wright DS，Crowther MA，et al. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents. Circulation，2010，121:2067-2070.

［16］Lamberts M，Olesen JB，Ruwald MH，et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs， including triple therapy，in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention:a nationwide cohort study.Circulation，2012，126:1185-1193.

［17］Srensen R，Hansen ML，Abildstrom SZ，et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin，clopidogrel，and vitamin K antagonists in Denmark:a retrospective analysis of nationwide registry data.Lancet，2009，374:1967-1974.

［18］Zeymer U，Zahn R. Antithrombotic therapy and atrial fibrillation:Dual or triple therapy after acute coronary syndrome and stent?Herz，2014，39:814-818.

［19］Cho JR，Angiolillo DJ. Percutaneous coronary intervention and atrial fibrillation: the triple therapy dilemma. J Thromb Thrombolysis. J Thromb Thrombolysis，2014. ［Epub ahead of print］

［20］Lamberts M，Gislason GH，Olesen JB，et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. J Am Coll Cardiol，2013，62:981-989.

［21］Dewilde WJ，Oirbans T，Verheugt FW，et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention:an open-label，randomised，controlled trial. Lancet，2013，381:1107-1115.

［22］Seivani Y，Abdel-Wahab M，Geist V，et al. Long-term safety and efficacy of dual therapy with oral anticoagulation and clopidogrel in patients with atrial fibrillation treated with drug-eluting stents.Clin Res Cardiol，2013，102:799-806.

［23］Khurram Z，Chou E，Minutello R，et al. Combination therapy with aspirin，clopidogrel and warfarin following coronary stenting is associated with a significant risk of bleeding. J Invasive Cardiol，2006，18:162-164.

［24］Deshmukh A，Hilleman DE，Del Core M，et al. Antithrombotic regimens in patients with indication for long-term anticoagulation undergoing coronary interventions-systematic analysis，review of literature，and implications on management. Am J Ther，2013，20:654-663.

［25］Doktorova M，Motovska Z. Clinical review:bleeding -a notable complication of treatment in patients with acute coronary syndromes:incidence，predictors，classification，impact on prognosis，and management. Crit Care，2013，17:239.

［26］Dewilde W，Berg JT. Triple antithrombotic management after stent implantation:when and how?Heart，2010，96:73.

［27］Hansen ML，Srensen R，Clausen MT，et al. Risk of bleeding with single，dual，or triple therapy with warfarin，aspirin，and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med，2010，170:1433-1441.

［28］Dbrowska M，Ochaa A，Cybulski W，et al. Balancing between bleeding and thromboembolism after percutaneous coronary intervention in patients with atrial fibrillation. Could triple anticoagulant therapy be a solution? Postepy Kardiol Interwencyjnej，2013，9:234-240.