中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是我國引起肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)最常見的原因之一，諸多患者因PAH 而失去手術(shù)機(jī)會。然而，CHD相關(guān)性PAH(PAH associated with CHD，PAH-CHD)如何診治，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為使患者獲得最佳治療方案，特撰寫此共識，以期為PAH-CHD 規(guī)范化診治提供借鑒。

1 PAH-CHD 的定義

PAH-CHD 是指由體-肺分流型CHD 所引起的肺動脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)升高，系毛細(xì)血管前型肺高壓(pulmonary hypertension，PH)的一種，診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他類型PAH 相同。

2 PAH-CHD 的發(fā)生率

PAH-CHD 患病率約(1.6 ～12.5)/106，成人CHD 患者有5% ～10%將出現(xiàn)PAH［1-3］。上世紀(jì)50 年代歐洲艾森曼格綜合征(Eisenmenger's syndrome，ES)發(fā)生率為8%，現(xiàn)降至4%［3］。我國目前尚無相關(guān)流行病學(xué)資料。

3 PAH-CHD 的臨床分類、分級與分期

3.1 PAH-CHD 的臨床分類

PAH-CHD 臨床分為ES、PAH 合并體-肺分流、PAH 合并小型CHD 和術(shù)后PAH 四類(表1)。

3.2 PAH-CHD 的分級

與其他類型PAH 不同，在PAH-CHD 患者中，肺/體循環(huán)壓力比值(pulmonary-to-systemic pressure ratio，Pp/Ps)和阻力比值(pulmonary-to-systemic vascular resistance ratio，Rp/Rs)更能反映PAH-CHD 嚴(yán)重程度。PAH-CHD 的分級見表2。

3.3 PAH-CHD 的分期

根據(jù)體-肺分流程度，將PAH-CHD 分為動力型和阻力型二期。 (1)動力型PAH 期:患者存在PAH，但肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損之后PAP 可降至正常。(2)阻力型PAH 期:肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后，患者PAP不能降至正常，或反而升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性PAH。

表1 先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓臨床分類

表2 先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓分級

如何將動力型和阻力型PAH 完全分開，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2010 年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)成人CHD 管理指南［6］，仍以肺/體循環(huán)血流量比值(Qp/Qs)＞1.5 作為區(qū)分動力型和阻力型PAH 標(biāo)準(zhǔn)，即PAP 顯著升高同時Qp/Qs＜1.5 提示患者已進(jìn)入阻力型PAH 期。

4 PAH-CHD 的預(yù)后

PAH-CHD 預(yù)后通常針對ES 而言，其3 年生存率約77%，平均壽命(32.5 ±16)歲，30 歲、40 歲和50 歲的存活率分別為75%、70%和50%［7］。常見并發(fā)癥有栓塞、出血、肺動脈血栓形成、紅細(xì)胞增多癥、感染、心律失常、猝死、肝腎功能異常和骨骼疾病等。主要死亡原因?yàn)殁?29.5%)、心力衰竭(22.9%)和咯血(11.4%)［8］。

5 PAH-CHD 的臨床表現(xiàn)

5.1 PAH-CHD 的癥狀

PAH-CHD 患者的癥狀無特異性，早期可無顯著癥狀。主要癥狀為呼吸困難、活動耐力下降以及心律失常引起的心悸。晚期可出現(xiàn)咯血、右心衰竭相關(guān)癥狀和猝死。

5.2 PAH-CHD 的體征

PAH 早期原有CHD 體征并不消失，但肺動脈瓣區(qū)第二心音(P2)增強(qiáng)。隨著PAH 進(jìn)展，P2逐漸增強(qiáng)乃至亢進(jìn)，原有CHD 雜音逐漸消失，代之以三尖瓣和肺動脈瓣關(guān)閉不全雜音。ES 典型體征為中心性發(fā)紺，動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)可出現(xiàn)典型的差異性發(fā)紺。

6 PAH-CHD 的輔助檢查

6.1 心電圖

因缺損類型和肺動脈壓高低而表現(xiàn)不同。早期心電圖可正常，阻力型PAH 期典型表現(xiàn)為右心室肥厚與勞損，可伴右心房增大。室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)和PDA 患者在動力型PAH 期可表現(xiàn)為左心室肥厚或左、右心室肥厚。

6.2 胸部X 線

肺動脈段凸出，肺血管影加深，透視下可見肺門“舞蹈”征，晚期中心肺動脈粗大而周圍肺血管影纖細(xì)，同時右心房和右心室增大。對于VSD 和PDA 患者，動力型PAH 期可見左心室增大或者左、右心室均增大。

6.3 超聲心動圖

6.3.1 超聲心動圖的作用 (1)發(fā)現(xiàn)心臟缺損:隨著PAH的進(jìn)展，CHD 典型體征逐漸消失，超聲心動圖有助于發(fā)現(xiàn)缺損;(2)測量心臟各腔室和大動脈直徑，判斷PAH 嚴(yán)重程度;(3)測量三尖瓣和肺動脈瓣反流速度，估測肺動脈壓力;(4)測量缺損分流大小和方向，評估PAH 嚴(yán)重程度;(5)M 超和多普勒超聲尚可測量三尖瓣環(huán)收縮期位移和右心室心肌運(yùn)動指數(shù)(Tei 指數(shù))，評估患者預(yù)后［9］;(6)三維超聲可測量右心室射血分?jǐn)?shù)，評估右心室功能［10］。

6.3.2 超聲心動圖的局限性 (1)無法準(zhǔn)確測量肺血管壓力和阻力;(2)可由于分流消失而漏診，尤其是PDA［11］。

6.4 計算機(jī)斷層掃描(CT)

有助于發(fā)現(xiàn)各種心臟畸形，判斷血管畸形具有獨(dú)特的優(yōu)勢，但無法檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。

6.5 心臟磁共振成像(MRI)

可多角度成像，也可評價右心室質(zhì)量、體積、功能和血流量，有高度的可重復(fù)性，目前認(rèn)為具有應(yīng)用價值的MRI 標(biāo)志包括室間隔曲度的改變、右心室射血分?jǐn)?shù)、右心室體積和心臟指數(shù)等［12］。MRI 缺點(diǎn)在于耗時長，患者必須長時間保持靜止不動，也不能檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。

6.6 心血管造影

為復(fù)雜CHD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可確診心血管畸形及肺動脈發(fā)育情況。

6.7 右心導(dǎo)管檢查術(shù)

為判斷患者能否手術(shù)治療和預(yù)后的最重要檢查方法。常用端孔導(dǎo)管，但Swan-Ganz 導(dǎo)管測量肺楔壓(pulmonary wedge pressure，PWP)更有優(yōu)勢。PAH-CHD 患者必須同時測量左、右心系統(tǒng)各腔室壓力和血氧含量以及PWP。使用左心房壓或左心室舒張末壓替代PWP 與實(shí)際值存在差距。通常采用Fick 法計算心輸出量，然后計算Qp/Qs、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)、Rp/Rs 等指標(biāo)。PVR是國際上衡量手術(shù)指征的重要指標(biāo)之一。此外，Pp/Ps 和PVR 指數(shù)［PVRI=PVR×體表面積(Wood 單位·m2)］也是主要評估指標(biāo)。

6.8 急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)

通過吸入選擇性肺血管擴(kuò)張劑，評價肺血管反應(yīng)性和病變嚴(yán)重程度，對判斷患者預(yù)后具有重要作用。建議對重度PAH 同時Qp/Qs≤1.5 的患者實(shí)施急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。若PVR 顯著升高，即使Qp/Qs ＞1.5，也可考慮行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以判斷患者預(yù)后。

6.8.1 急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)常用試劑 (1)一氧化氮(NO):對體循環(huán)無顯著影響，2009 年美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)PAH 專家共識［13］將NO 作為急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)首選試劑，推薦濃度為10 ～80 ppm(通常20 ～40 ppm，1 ppm=10－6)，吸入時間為15 min。但國內(nèi)沒有醫(yī)用NO，而且操作復(fù)雜。(2)腺苷:起始劑量50 μg/(kg·min)，每2 ～3 min 劑量增加25 μg/(kg·min)，直至患者出現(xiàn)不適或達(dá)到最大劑量［200 ～300 μg/(kg·min)］［14］。終止試驗(yàn)指征:①肺動脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值。②體循環(huán)收縮壓下降30%或＜85 mmHg。③用藥達(dá)到預(yù)期的最大劑量。④心率增加40%以上或＞100 次/min，或者＜60 次/min并出現(xiàn)低血壓癥狀。⑤與用藥前相比，右心房壓增加20% ～50%，或心臟指數(shù)減少＞10%。⑥出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅、頭痛、胸悶等。腺苷作為急性肺血管擴(kuò)張劑的缺點(diǎn)是不良反應(yīng)較多，對PAH-CHD 肺循環(huán)和體循環(huán)壓力均存在顯著影響［15］。(3)吸入型伊洛前列素:體重40 kg 以下患者25 ng/(kg·min);體重40 kg 以上患者1 μg/min，加相等體積生理鹽水稀釋，吸入10 min。終止試驗(yàn)指征:①體循環(huán)收縮壓降至90 mmHg 以下;②右心房壓升高20% ～50%，心臟指數(shù)減少＞10%;③出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅或頭痛。研究顯示，吸入型伊洛前列素不良反應(yīng)較少，能選擇性降低PAH-CHD 患者PVR 而對體循環(huán)基本無影響，并能改善肺換氣功能［14］。

6.9 封堵試驗(yàn)

封堵試驗(yàn)是利用封堵器臨時關(guān)閉缺損，觀察血流動力學(xué)變化，從而判斷其預(yù)后的一種方法。此法多用于孤立性PDA和房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)患者，由于受解剖條件限制，VSD 未見有采用該方法的報道。

6.9.1 操作方法 在全心導(dǎo)管的基礎(chǔ)上，采用球囊或封堵器暫時關(guān)閉缺損，同時監(jiān)測患者癥狀、生命體征和血流動力學(xué)變化。待完全阻斷分流后觀察PAP 等血流動力學(xué)指標(biāo)變化，若PAP 無顯著下降，或患者出現(xiàn)胸痛、心率和血壓下降等變化，說明肺血管病變嚴(yán)重，預(yù)后差，不宜關(guān)閉缺損;反之，說明PAH 仍主要依賴左向右分流，預(yù)后良好，可以徹底關(guān)閉缺損。

6.9.2 缺點(diǎn) 存在一定危險性，有誘發(fā)PH 危象可能，目前尚未探索出可關(guān)閉缺損的確切指標(biāo)和截點(diǎn)。

7 PAH-CHD 的預(yù)后評估

PAH-CHD 的預(yù)后評估與其他類型的PAH 相同(表3)。

表3 先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓預(yù)后評估表

8 PAH-CHD 的治療

根據(jù)PAH 程度決定PAH-CHD 治療方案:對于動力型PAH 患者，手術(shù)關(guān)閉缺損是解決PAH 的根本方法;阻力型PAH 可采用靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù);對于直接關(guān)閉缺損危險性大的“邊緣型”PAH患者，可先給予靶向藥物治療或行封堵試驗(yàn)，觀察血流動力學(xué)變化，然后確定治療方案。以下治療主要針對阻力型PAH 而言。

8.1 基礎(chǔ)治療

主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，對肺血管病變并無作用。(1)洋地黃類:常用制劑有地高辛和西地蘭，可增強(qiáng)心肌收縮力，改善右心功能，并減慢心率。由于患者右心功能差，肝代謝能力降低，建議采用小劑量給藥方式。(2)利尿劑:減輕右心負(fù)荷，推薦小劑量使用。對于發(fā)紺患者，若血紅蛋白顯著升高，不建議長期使用利尿劑。(3)抗凝藥物:主要針對原位血栓，并防止肺動脈血栓形成。常用藥物為華法林，建議從小劑量開始使用，逐漸加量，將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)維持在1.5 ～2.5?？┭颊呒捎谩?4)多巴胺和多巴酚丁胺:是治療重度右心功能衰竭的首選藥物，血壓偏低首選多巴胺，血壓較高首選多巴酚丁胺。兩種藥物的推薦起始劑量為2 μg/(kg·min)，逐漸加量至8 μg/(kg·min)。根據(jù)患者具體情況可選擇其中一種或聯(lián)合使用。

8.2 非靶向藥物治療

(1)他汀類:動物實(shí)驗(yàn)顯示，辛伐他汀能減輕甚至逆轉(zhuǎn)PAH 以及肺血管重構(gòu)［19-20］。臨床研究顯示，辛伐他汀可改善PAH 患者心功能，降低肺動脈壓［21］。但無臨床證據(jù)顯示PAH-CHD 患者可從他汀類藥物治療中獲益。(2)鈣通道阻滯劑:研究顯示，PAH-CHD 不能從鈣通道阻滯劑治療中獲益［16］，不推薦使用。

[36]Royal Government of Cambodia,“Political Platform of Royal Government of Cambodia of the Fifth Legislature of National Assembly”, https://www.cambodianembassy.org.uk/f_home/PDF/Political_Platform_Royal_Government_Cambodia_5th.pdf, 2013年9月。

8.3 靶向藥物治療

目前有如下四類，總體選擇原則與其他類型PAH 相似，強(qiáng)調(diào)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級進(jìn)行選擇。但PAH-CHD 與其他PAH 存在顯著差別。因此，主要討論P(yáng)AH-CHD 靶向治療特點(diǎn)與循證依據(jù)。

8.3.1 前列環(huán)素類藥物 前列環(huán)素可抑制血管平滑肌細(xì)胞生長和血小板聚集，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加而松弛血管。目前國內(nèi)僅有吸入型伊洛前列素、貝前列素片和曲前列尼爾注射劑三種制劑，國外還有依前列醇。(1)依前列醇:長期應(yīng)用依前列醇治療紐約心功能分級(new york heart function assessment，NYHA)Ⅲ～Ⅳ級的PAH 患者，可改善活動能力、血流動力學(xué)及生存率，應(yīng)用依前列醇治療特發(fā)性PAH 患者，1、2 和3 年生存率分別為87.8%、76.3%和62.8%［22］。霧化吸入依前列醇對治療PAH 也有效［23］，但其半衰期短，需持續(xù)吸入，濃度為10 ～50 ng/(kg·min)。雖然無多中心大規(guī)模臨床對照試驗(yàn)證據(jù)，但小樣本臨床研究顯示，依前列醇治療PAH-CHD 同樣效果良好［24-26］。而且，即使嬰幼兒應(yīng)用也非常安全［27］。(2)曲前列尼爾(曲前列環(huán)素):是一種長效前列腺Ⅰ-2 類似物，作用時間長達(dá)3 h。美國批準(zhǔn)其治療NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級PAH 患者，歐洲批準(zhǔn)其用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級PAH 患者。研究顯示，皮下注射曲前列尼爾治療NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級的特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)、PAH-CHD和結(jié)締組織病相關(guān)性PAH 患者，臨床表現(xiàn)均顯著改善［28-29］。與依前列醇一樣，也可安全應(yīng)用于嬰幼兒。目前美國已批準(zhǔn)曲前列尼爾口服制劑用于治療PAH［30］。(3)伊洛前列素:伊洛前列素化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，霧化吸入后可選擇性作用于肺血管。推薦劑量為10 ～20 μg/次，6 ～9 次/d。霧化吸入伊洛前列素治療后，PAH 患者2 年生存率為91%［31］，高于歷史對照人群的預(yù)期生存率63%。治療PAH-CHD 耐受性良好，且能改善患者生活質(zhì)量、右心室功能和運(yùn)動耐量［32-33］。(4)貝前列素:貝前列素口服可改善PAH 患者活動能力與癥狀，但血流動力學(xué)與心功能分級無顯著改善，治療PAH 存在爭議。既往認(rèn)為其療效隨用藥時間延長而降低，但最近日本有研究顯示，口服大劑量貝前列素治療特發(fā)性和結(jié)締組織病相關(guān)性PAH 長期效果良好［34］，但無證據(jù)顯示PAH-CHD 可從中獲益。

8.3.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)通過ET-A 受體和ET-B 受體起作用。目前，雙重受體拮抗劑有波生坦和馬西替坦兩種，而選擇性ET-A 受體拮抗劑僅有安立生坦。(1)波生坦:成人第1 個月62.5 mg/次、每日2 次，若無不良反應(yīng)，則增至125 mg/次、每日2 次，20 ～40 kg和10 ～20 kg 體重患者的劑量分別為正常體重成人的1/2 和1/4。研究顯示，波生坦可改善ES 患者運(yùn)動能力和血流動力學(xué)［35-36］。研究發(fā)現(xiàn)，使用4 年之久，患者運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量仍呈改善狀態(tài)［37］。波生坦的主要不良反應(yīng)為影響肝功能，建議使用本藥的患者長期監(jiān)測肝功能。(2)安立生坦:對ET-A 受體拮抗作用較ET-B 受體強(qiáng)4000 倍，可以顯著改善PAH 患者血流動力學(xué)、生活質(zhì)量和生存期［38-39］，對肝功能無顯著影響［40-41］。推薦劑量為5 ～10 mg/次，每日1 次。(3)馬西替坦:作為雙重受體阻滯劑，在減輕肺纖維化，阻斷內(nèi)皮素受體方面顯著強(qiáng)于波生坦，而且對膽鹽排出泵無阻斷作用。歐美國家已批準(zhǔn)可用于PAH 治療［42］，推薦劑量為10 mg/次，每日1 次。

8.3.3 磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制劑PDE-5 抑制劑通過抑制環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosinemonophosphate，cGMP)分解，增加NO 含量而起作用。(1)西地那非:多個研究顯示，西地那非治療PAH-CHD 安全有效［43-44］。其作用特點(diǎn)是療效隨時間延長而降低，需加大劑量方可維持療效，但隨著劑量加大，不良反應(yīng)也增多［45-46］，尤其是17 歲以下患者［47］。因此，目前歐美國家不推薦采用大劑量方式治療PAH。歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)劑量如下:體重＞20 kg患者，20 mg/次，每日3 次，口服;體重≤20 kg 患者，10 mg/次，每日3 次，口服。此外，西地那非也可用于預(yù)防停止吸入NO 時的PAP 反彈［48］。(2)伐地那非和他達(dá)拉非:在PAH 患者中，伐地那非在初期顯示出最大的快速效應(yīng)，但缺乏像西地那非和他達(dá)拉非那樣的肺選擇性，他達(dá)拉非對肺血管的擴(kuò)張反應(yīng)最為持久;與西地那非相比，伐地那非和他達(dá)拉非并不能提高動脈氧合作用［49-50］。目前，伐地那非尚未批準(zhǔn)用于PAH 治療，也無治療PAH-CHD 證據(jù)。他達(dá)拉非已被美國FDA 批準(zhǔn)用于PAH 治療，推薦劑量40 mg/次，每日1 次，口服。但國內(nèi)多為10 ～20 mg/d。有研究顯示，他達(dá)拉非治療PAH-CHD 效果良好［51-52］，且治療兒童患者同樣安全有效［53］。注意事項(xiàng):PDE-5 抑制劑不良反應(yīng)包括頭痛、臉紅、消化不良和低血壓，與硝酸酯類、抗高血壓藥同時服用可致嚴(yán)重低血壓。

8.3.4 鳥苷酸環(huán)化酶激動劑 能夠直接刺激鳥苷酸環(huán)化酶，增強(qiáng)其對低水平NO 敏感性。目前唯一試劑為利奧西胍(riociguat)，對PAH 和血栓栓塞性PH 均有效，已獲美國FDA 批準(zhǔn)用于PAH 治療［54-55］。治療開始劑量為1 mg/次，每日3 次，每間隔不短于2 周的時間增加0.5 mg，直至最大耐受劑量2.5 mg。目前尚無針對利奧西胍治療PAH-CHD的臨床試驗(yàn)。

8.3.5 聯(lián)合治療 聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物，理論上可以增強(qiáng)治療效果，但具體如何聯(lián)合以達(dá)到最佳效果，目前尚無明確證據(jù)，其安全性和性價比也有待進(jìn)一步研究。證據(jù)比較充分的是，前列環(huán)素類與PDE-5 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用安全、有效［56-57］，而其他聯(lián)合治療是否有效尚有爭議。

8.4 心臟移植、心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)

為治療ES 終極手段，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)多見，尚無與靶向藥物治療比較資料。鑒于肺移植5 年存活率僅50%的事實(shí)［58］，僅推薦終末期ES 且各種靶向藥物治療無效的患者進(jìn)行此項(xiàng)治療。

9 ASD 合并PAH

ASD 患者PAH 發(fā)生率為16% ～18%，男女比例1∶4，中-重度PAH 約占27%，因PAH 而導(dǎo)致右向左分流者占6% ～13%，出現(xiàn)ES 概率僅為心室水平和肺動脈水平分流型CHD的1/6［59］。預(yù)期壽命40 ～50 歲，從出現(xiàn)癥狀到死亡時間為1 ～19 年，平均時間8 年［60-62］。在20 ～40 歲患者中，有14%出現(xiàn)PAH 后呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，即使關(guān)閉缺損，也不能阻止PAH 發(fā)展［63-64］。PAH 與缺損類型、位置、大小和年齡等因素相關(guān)。兒童期因ASD 而出現(xiàn)PAH 罕見，20 歲以下PAH 發(fā)生率僅4%，20 ～40 歲發(fā)生率為18%，而40 歲以上發(fā)生率高達(dá)40.0% ～49.4%。以40 歲為界限，年輕患者的PAH 較年老者更為嚴(yán)重［59］。缺損類型和位置對患者是否發(fā)展為PAH存在顯著影響［60，65］:原發(fā)孔型ASD 患者PAH 發(fā)生率可達(dá)43% ～57%;繼發(fā)孔型ASD 患者PAH 發(fā)生率差異較大，靜脈竇型缺損為26%，中央型ASD 為9%。部分患者PAH 嚴(yán)重程度與ASD 大小無關(guān)，表現(xiàn)為PAH 嚴(yán)重而ASD 偏小，目前更傾向?qū)⑵錃w為IPAH 之中［66-68］。

9.1 ASD 合并PAH 的介入治療

(1)ASD 合并高壓力低阻力型PAH，選擇介入或手術(shù)治療。(2)ASD 伴顯著三尖瓣反流、房水平雙向分流，若Pp/Ps≤0.8，可考慮試封堵術(shù)。完全關(guān)閉ASD 后，若PAP 下降25%以上，而主動脈壓力無顯著下降，動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)升高至94%以上，三尖瓣反流減輕，可考慮永久關(guān)閉ASD［69］。(3)ASD 伴左心室腔小，建議使用帶孔封堵器實(shí)施封堵術(shù)。研究顯示，采用帶孔封堵器不僅可以防止因左心室前負(fù)荷突然大量增加而出現(xiàn)急性左心功能不全和心律失常，若術(shù)后PAP 升高，殘留小孔還能對此進(jìn)行有效緩沖，防止PAP 急劇升高［70］。對于巨大ASD采用帶孔封堵器封堵術(shù)后隨訪PAP 恢復(fù)正常者，可考慮再使用封堵器將遺留的小孔關(guān)閉。

9.2 療效評價

ASD 封堵術(shù)后早期癥狀改善并不代表患者長期預(yù)后良好［71］。雖然中-重度PAH 患者實(shí)施ASD 封堵術(shù)后短期內(nèi)能夠存活，PAP 也呈降低趨勢，但僅43.6% 患者可降至40 mmHg 以下，15.4%患者呈現(xiàn)持續(xù)性重度PAH［69］。

10 VSD 合并PAH

VSD 患者PAH 發(fā)生率報道不一致［2，72］。成年VSD 患者PAH 總體發(fā)生率達(dá)39%，出現(xiàn)PAH 但未達(dá)到ES 標(biāo)準(zhǔn)者為11%，ES 為28%。10 歲以前ES 發(fā)生率約10%。是否引起PAH 取決于缺損大小和肺血管床狀態(tài)，而非缺損位置。成年VSD 合并ES 的患者往往在30 多歲死亡。已行VSD 修補(bǔ)術(shù)的患者PAH 總體發(fā)生率約2%，成年患者術(shù)后PAH 發(fā)生率約13%。

10.1 VSD 合并PAH 的介入/手術(shù)治療方法

由于嬰幼兒外科手術(shù)風(fēng)險較高，而且，即使是非限制型VSD，1 周歲以內(nèi)也很少發(fā)生阻力型PAH［73］。因此，對于嬰幼兒VSD 相關(guān)性PAH 而言，若心力衰竭不嚴(yán)重，應(yīng)持續(xù)藥物治療6 個月再確定治療方案，若PAP 未恢復(fù)正常范圍，或雖恢復(fù)正常但患兒仍有癥狀，應(yīng)考慮手術(shù)治療。2 歲以上兒童凡Pp/Ps ＞0.5、mPAP ＞25 mmHg，均應(yīng)行介入或手術(shù)治療［74］。2010 年ESC 成人CHD 管理指南［6］VSD 合并PAH 手術(shù)治療適應(yīng)證選擇見表4。

表4 VSD 合并PAH 手術(shù)治療適應(yīng)證

10.2 療效評價［74-78］

VSD 合并PAH 手術(shù)效果與年齡有重要關(guān)系，2 歲以下患兒術(shù)后常可恢復(fù)正常，2 歲以上合并重度PAH 遠(yuǎn)期療效不肯定。在補(bǔ)片上打孔，或采用帶有閥門式的補(bǔ)片修補(bǔ)，效果并不確定。VSD 相關(guān)性ES 患者心肺聯(lián)合移植術(shù)后1 年、5 年和10 年生存率分別是61%、40% 和25%，優(yōu)于其他CHD 和IPAH。

11 PDA 合并PAH

PDA 患者PAH 發(fā)病率顯著高于VSD 和ASD，若不實(shí)施關(guān)閉術(shù)，除細(xì)小型和啞型PDA 外，幾乎均可導(dǎo)致PAP 升高，ES 發(fā)生率可達(dá)50%。

11.1 PDA 合并重度PAH 的介入治療

對于合并重度PAH 患者，可采用封堵試驗(yàn)［79］判斷肺血管病變程度及手術(shù)后PAH 變化。封堵試驗(yàn)對象為Qp/Qs ＞1.5 且股動脈SaO2＞90%者。多數(shù)學(xué)者以試封堵后肺動脈收縮壓(systolic pulmonary arterial pressure，sPAP)下降超過30%為封堵術(shù)指標(biāo)，也有學(xué)者認(rèn)為，若封堵后sPAP 或mPAP降低20% 或30 mmHg 以上，PVR 下降，而主動脈壓力和SaO2無下降或上升，且無全身反應(yīng)，可進(jìn)行永久封堵。新近研究顯示，以試封堵術(shù)后肺/體循環(huán)收縮壓比值作為判斷指標(biāo)最為可靠，如試封堵術(shù)后肺/體循環(huán)收縮壓比值＜0.5，可永久關(guān)閉PDA，術(shù)后PAP 最終將完全恢復(fù)正常;反之，如比值＞0.5，即使封堵術(shù)后PAP 顯著下降，也必然存在術(shù)后持續(xù)性PAH［80］。

11.2 療效評價

短期效果令人滿意，但無PDA 合并重度PAH 介入治療的多中心、大規(guī)模、長期隨訪研究結(jié)果。

12 復(fù)雜先天性心臟病(complex congenital heartdisease，CCHD)相關(guān)性PAH

CCHD 約占CHD 的30%。PAH 一般見于肺血增多型CCHD。由于多合并較大或多水平體-肺分流，PAH 發(fā)病年齡早，往往一出生時就存在嚴(yán)重PAH。PAH 程度除與分流水平、體-肺分流量、分流持續(xù)時間等因素相關(guān)外，也與病變血流動力學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)［81-83］。對于CCHD 患者，無論是否接受外科手術(shù)治療，PAH 存在與否對患者預(yù)后起決定性作用。

12.1 治療

關(guān)鍵在于適當(dāng)時機(jī)進(jìn)行手術(shù)治療。對于合并顯著分流的CCHD，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)在體重允許條件下盡早手術(shù)，防止發(fā)生嚴(yán)重PAH，最適宜手術(shù)年齡為出生后1 ～3 個月。肺動脈環(huán)縮術(shù)(Banding 術(shù))是常用姑息手術(shù)方法，適用于新生兒、嬰幼兒肺血增加有PAH 趨勢或有顯著PAH，但目前條件不能根治或不適合立即根治者。

12.2 預(yù)后

預(yù)后較簡單分流性CHD 差，若不早期干預(yù)，僅有少數(shù)患者能存活至成年。預(yù)后與心臟畸形復(fù)雜程度和治療時機(jī)密切相關(guān)，其中完全性房室間隔缺損、主肺間隔缺損和主動脈弓離斷預(yù)后較好。

13 圍術(shù)期相關(guān)性PH

手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)會誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓素A2、ET-1 等縮血管的細(xì)胞因子增多，PVR 增高，誘發(fā)PAH［84］。合并PAH 的CHD 患者術(shù)后ET-1 下降至正常水平需要48 h左右［84-85］。術(shù)后早期(＜30 d)PAP 高于正常，稱為術(shù)后反應(yīng)性肺高壓(reactive pulmonary hypertension，RPH)［86］。術(shù)后RPH 以及肺高壓危象(pulmonary hypertension crisis，PHC)是CHD 術(shù)后早期常見并發(fā)癥及死亡原因［87-88］。致命性PH 及PH 危象發(fā)生率分別為2.0%和0.7%，但在完全性房室間隔缺損伴Down's 綜合征患者其發(fā)生率仍偏高。

13.1 診斷

13.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)術(shù)后RPH:海平面安靜狀態(tài)時mPAP≥25 mmHg。(2)PHC:PAP 急劇升高，超過體動脈壓力，伴或不伴有體動脈壓力下降;CO 和SaO2顯著下降。

13.1.2 術(shù)前高危因素 (1)年齡(按病種分類):＞6 個月(完全性大血管轉(zhuǎn)位/全肺靜脈異位引流/永存動脈干/主動脈弓離斷/單心室)，＞1 歲(完全性房室間隔缺損/右心室雙出口)，＞2 歲(VSD/PDA)，＞4 歲(ASD)。(2)臨床表現(xiàn):呼吸道感染減少，伴心功能(活動量)降低;漸進(jìn)性青紫，SaO2＜95%(不吸氧時)。(3)輔助檢查:胸部X 線示，心影縮小，肺動脈段突出。心電圖示，電軸右偏，右心室肥厚。超聲心動圖示，心室、心房、大血管水平雙向分流，以右向左分流為主。肺小動脈造影示，肺動脈分支管徑細(xì)且不齊，末梢蜷曲，毛細(xì)血管充盈差。心導(dǎo)管檢查示，Pp/Ps ＞0.75，Qp/Qs＜1.5，PVR ＞9 woods，PWP ＜12 mmHg［89］。

13.2 治療

13.2.1 預(yù)防方法 術(shù)后RPH 和PHC 重在預(yù)防，預(yù)防方法見表5。

表5 反應(yīng)性肺高壓和肺高壓危象預(yù)防策略

13.2.2 肺血管擴(kuò)張劑 對于體-肺分流相關(guān)性PAH，在常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上，如何針對不同發(fā)病環(huán)節(jié)使用特異性肺血管擴(kuò)張劑證據(jù)較少［90-94］，治療更多取決于專家經(jīng)驗(yàn)［95］。因負(fù)性肌力作用和體循環(huán)阻力下降可加重病情，兒科病例不推薦使用鈣通道阻滯劑。存在肺靜脈回流梗阻或左心室功能不全患兒，禁用NO、伊洛前列素等急性肺血管擴(kuò)張劑。對于主動脈縮窄、主動脈弓中斷合并VSD 者，由于左心系統(tǒng)發(fā)育不良可能性小，術(shù)后仍可應(yīng)用伊洛前列素、NO 等急性肺血管擴(kuò)張劑。

14 術(shù)后遲發(fā)性PAH

遲發(fā)性PAH 是相對于術(shù)后RPH 而言，這類患者因術(shù)前即存在重度PAH，術(shù)后PAP 并未完全降至正常，經(jīng)過一段時間后PAH 再次加重而出現(xiàn)右心衰竭癥狀。若術(shù)后PAP 降至正常，數(shù)年后再次出現(xiàn)PAH，則更傾向于IPAH。由于術(shù)前PAP 顯著升高，即使分流中斷后，PAH 導(dǎo)致的肺血管床惡性重構(gòu)也需要較長一段時間方可逐漸恢復(fù)。此外，部分患者術(shù)前還可能存在左心功能不全(如大型PDA)，或阻斷分流后因負(fù)荷增加而出現(xiàn)左心功能不全(如大型ASD)。在這些因素作用下，即使患者為動力型PAH，術(shù)后PAP 也需要相當(dāng)長一段時間方可恢復(fù)正常。因此，并非所有術(shù)后PAP 升高者均為術(shù)后PAH。對于術(shù)后遲發(fā)PAH 如何界定，目前尚未明確，以術(shù)后6 個月mPAP 仍然高于25 mmHg 作為術(shù)后遲發(fā)PAH 時間界限較為合適。注冊研究顯示，VSD 關(guān)閉術(shù)后PAH 發(fā)生率約2%，繼發(fā)孔型ASD 術(shù)后發(fā)生率約3%［2，82，96］。根據(jù)手術(shù)方式，遲發(fā)性PAH 可分為兩種:(1)完全矯正術(shù)后PAH，指CHD 外科矯治術(shù)后PAH，可在術(shù)后即刻、數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)，同時沒有殘余分流或與外科手術(shù)相關(guān)的后遺癥。(2)不完全矯正術(shù)后PAH，包括功能性單心室行雙向腔肺分流術(shù)(bidirectional cavopulmonary shunt，BCPS)和全腔靜脈-肺動脈連接術(shù)(total cavopulmonary connection，TCPC)術(shù)后。

14.1 致病因素

肺血管床功能和結(jié)構(gòu)狀況是決定患者癥狀和預(yù)后的關(guān)鍵因素。術(shù)后遲發(fā)性PAH 可能與手術(shù)時機(jī)過遲、誤判手術(shù)可能性、右心室后負(fù)荷長期作用導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑不可逆轉(zhuǎn)，以及肺血管發(fā)育情況等有關(guān)，有以下兩種情形:(1)術(shù)前肺血增多。由于大量左向右分流造成肺血管床阻力增高，出現(xiàn)肺血管收縮和重構(gòu)。雖然術(shù)后心內(nèi)體-肺分流被阻斷后，PAP 可以暫時下降，但個別患者其叢樣血管病變無法逆轉(zhuǎn)，甚至在仍然偏高的PAP 作用下還會再次進(jìn)展，導(dǎo)致PAH 惡化。(2)術(shù)前肺血少的發(fā)紺型CHD。由于長期缺乏正常的肺血流灌注，其肺血管床往往發(fā)育不良。如肺動脈閉鎖患者，雖然其左右肺動脈的發(fā)育可以達(dá)到根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但往往存在肺內(nèi)葉、段動脈缺失，根治術(shù)后這種發(fā)育欠佳的肺血管床難以容納突然增加的肺血流而使PAP 持續(xù)偏高，導(dǎo)致節(jié)段性PAH 形成。

14.2 預(yù)后

預(yù)后很差，預(yù)期壽命甚至短于未手術(shù)的CCHD 和ES 患者，較ES 患者累積生存時間縮短1.3 年。

15 結(jié)語

PAH-CHD 作為PAH 的一種，卻與其他類型PAH 存在顯著差異，主要表現(xiàn)在以下幾個方面:(1)年齡差異較大，其他類型PAH 多以成人為主，而PAH-CHD 隨年齡增長、畸形矯治時間的拖延而逐漸加重［97］;(2)發(fā)病機(jī)制和血流動力學(xué)變化獨(dú)特，系體-肺分流導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮受損所致，發(fā)病的早晚，進(jìn)展的快慢以及預(yù)后的好壞與缺損的位置、大小以及病變的復(fù)雜程度等多種因素相關(guān)［98］;(3)不同PAH 階段，治療方法不同，早期為動力型PAH，關(guān)閉缺損是關(guān)鍵，而一旦成為阻力型PAH，關(guān)閉缺損反而有害;(4)由于血流動力學(xué)與其他類型PAH 顯著不同，對PAH 靶向藥物的反應(yīng)也不同，對其他PAH 反應(yīng)良好的制劑未必可以直接轉(zhuǎn)用于PAHCHD 上。近年來，隨著各種PAH 靶向藥物的問世，ES 患者預(yù)后顯著改善［99-100］。但目前大部分PAH 靶向藥物研究均以成人和其他類型PAH 為對象，有關(guān)治療PAH-CHD 的循證數(shù)據(jù)相對缺乏，尤其是兒童PAH-CHD方面，數(shù)據(jù)非常有限，今后應(yīng)在兒童PAH-CHD 方面加強(qiáng)多中心、大規(guī)模臨床研究，為靶向藥物治療兒童PAH-CHD 的效果和安全性提供更多依據(jù)。

寫作組成員(按姓氏拼音排序):高偉(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，顧紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，華益民(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，黃奕高(廣東省人民醫(yī)院)，李奮(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，秦永文(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院)，宋治遠(yuǎn)(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)，王廣義(中國人民解放軍總醫(yī)院)，吳炳祥(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，徐仲英(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，徐卓明(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，張端珍(中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院)，張偉華(昆明市延安醫(yī)院)，張玉順(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，周達(dá)新(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，朱鮮陽(中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院)

專家組成員(按姓氏拼音排序):馮元(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，高偉(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，顧紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，管麗華(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，韓雅玲(中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院)，胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，華益民(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，黃奕高(廣東省人民醫(yī)院)，荊志成(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，李奮(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，劉迎龍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，馬依彤(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，潘欣(上海胸科醫(yī)院)，秦永文(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院)，宋治遠(yuǎn)(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)，蘇俊武(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，吳炳祥(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，伍廣偉(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院)，伍偉峰(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，王廣義(中國人民解放軍總醫(yī)院)，王慧深(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，徐仲英(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，徐卓明(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，楊天和(貴州省人民醫(yī)院)，余再新(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)，曾智(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，張曹進(jìn)(廣東省人民醫(yī)院)，張端珍(中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院)，張剛成(武漢亞洲心臟病醫(yī)院)，張偉華(昆明市延安醫(yī)院)，張玉順(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，張智偉(廣東省人民醫(yī)院)，趙世華(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，趙仙先(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院)，周達(dá)新(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，朱鮮陽(中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院)

［1］Galie N，Manes A， Palazzini M， et al. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger' s syndrome.Drugs，2008，68:1049-1066.

［2］Duffels MG，Engelfriet PM，Berger RM，et al. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol，2007，120:198-204.

［3］Diller GP，Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease. Circulation，2007，115:1039-1050.

［4］蘭貝蒂，張玉順. 肺動脈高壓合并小缺損先天性心臟病的認(rèn)識與研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31:751-753.

［5］丁仲如，秦永文. 先天性心臟病合并肺動脈高壓分級及性質(zhì)的評估.介入放射學(xué)雜志，2008，17:523-526.

［6］Baumgartner H，Bonhoeffer P，De Groot NM，et al. ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J，2010，31:2915-2957.

［7］Diller GP，Dimopoulos K，Kafka H，et al. Model of chronic adaptation:right ventricular function in Eisenmenger syndrome.Eur Heart J，2007，9:54-60.

［8］Daliento L，Somerville J，Presbitero P，et al. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J，1998，19:1845-1855.

［9］Forfia PR，F(xiàn)isher MR，Mathai SC，et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med，2006，174:1034-1041.

［10］Inaba T，Yao A，Nakao T，et al. Volumetric and functional assessment of ventricles in pulmonary hypertension on 3-dimensional echocardiography. Circ J，2012，77:198-206.

［11］Krichenko A，Benson LN，Burrows P，et al. Angiographic classification of the isolated，persistently patent ductus arteriosus and implications for percutaneous catheter occlusion. Am J Cardiol，1989，63:877-880.

［12］Van Wolferen SA，Marcus JT，Boonstra A，et al. Prognostic value of right ventricular mass，volume，and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J，2007，28:1250-1257.

［13］McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension:a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association:developed in collaboration with the American College of Chest Physicians，American Thoracic Society，Inc.，and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation，2009，119:2250-2294.

［14］Zhang DZ，Zhu XY，Meng J，et al. Acute hemodynamic responses to adenosine and iloprost in patients with congenital heart defects and severe pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol，2011，147:433-437.

［15］張端珍，朱鮮陽，崔春生，等. 先天性心臟病重度肺動脈高壓對腺苷的急性反應(yīng). 心臟雜志，2011，23:241-244.

［16］Montani D，Savale L，Natali D，et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J，2010，31:1898-1907.

［17］Limsuwan A，Khosithseth A，Wanichkul S，et al. Aerosolized iloprost for pulmonary vasoreactivity testing in children with long-standing pulmonary hypertension related to congenital heart disease. Catheter Cardiovasc Interv，2009，73:98-104.

［18］Lopes AA，O'Leary PW. Measurement，interpretation and use of haemodynamic parameters in pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young，2009，19:431-435.

［19］Nishimura T，F(xiàn)aul JL，Berry GJ，et al. Simvastatin attenuates smooth muscle neointimal proliferation and pulmonary hypertension in rats. Am J Respir Crit Care Med，2002，166:1403-1408.

［20］Girgis RE，Li D，Zhan X，et al. Attenuation of chronic hypoxic pulmonary hypertension by simvastatin. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285:938-945.

［21］Kao PN. Simvastatin treatment of pulmonary hypertension:an observational case series. Chest，2005，127:1446-1452.

［22］McLaughlin VV，Shillington A，Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension:the impact of epoprostenol therapy.Circulation，2002，106:1477-1482.

［23］Buckley MS，F(xiàn)eldman JP. Inhaled epoprostenol for the treatment of pulmonary arterial hypertension in critically ill adults.Pharmacotherapy，2010，30:728-740.

［24］Rosenzweig EB，Kerstein D，Barst RJ. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation，1999，99:1858-1865.

［25］Fernandes SM，Newburger JW，Lang P，et al. Usefulness of epoprostenol therapy in the severely ill adolescent/adult with Eisenmenger physiology. Am J Cardiol，2003，91:632-635.

［26］Thomas IC，Glassner-Kolmin C，Gomberg-Maitland M. Longterm effects of continuous prostacyclin therapy in adults with pulmonary hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol，2013，168:4117-4121.

［27］McIntyre CM，Hanna BD， Rintoul N，et al. Safety of epoprostenol and treprostinil in children less than 12 months of age. Pulm Circ，2013，3:862-869.

［28］Benza RL，Seeger W，McLaughlin VV，et al. Long-term effects of inhaled treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension:the Treprostinil Sodium Inhalation Used in the Management of Pulmonary Arterial Hypertension (TRIUMPH)study open-label extension. J Heart Lung Transplant，2011，30:1327-1333.

［29］Sadushi-Kolii R，Skoro-Sajer N，Zimmer D，et al. Long-term treatment， tolerability， and survival with sub-cutaneous treprostinil for severe pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant，2012，31:735-743.

［30］Hill NS，Badesch D，Benza RL，et al. Perspectives on oral pulmonary hypertension therapies recently approved by the food and drug administration. Ann Am Thorac Soc，2015.［Epub ahead of print］

［31］Olschewski H，Hoeper MM，Behr J，et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension.Respir Med，2010，104:731-740.

［32］Yang SI，Chung WJ，Jung SH，et al. Effects of inhaled iloprost on congenital heart disease with Eisenmenger syndrome. Pediatr Cardiol，2012，33:744-748.

［33］Cha KS，Cho KI，Seo JS，et al. Effects of inhaled iloprost on exercise capacity，quality of life，and cardiac function in patients with pulmonary arterial hypertension secondary to congenital heart disease (the Eisenmenger syndrome)(from the EIGER Study). Am J Cardiol，2013，112:1834-1839.

［34］Sakao S，Tanabe N，Kasahara Y，et al. Long-term survival of Japanese patients with pulmonary arterial hypertension treated with beraprost sodium，an oral prostacyclin analogue. Intern Med，2014，53:1913-1920.

［35］Galiè N，Beghetti M，Gatzoulis MA，et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome:a multicenter，doubleblind， randomized， placebo-controlled study. Circulation，2006，114:48-54.

［36］Berger RM，Beghetti M，Galiè N，et al. Atrial septal defects versus ventricular septal defects in BREATHE-5，a placebocontrolled study of pulmonary arterial hypertension related to Eisenmenger's syndrome:a subgroup analysis. Int J Cardiol，2010，144:373-378.

［37］Vis JC，Duffels MG，Mulder P，et al. Prolonged beneficial effect of bosentan treatment and 4-year survival rates in adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol，2013，164:64-69.

［38］Badesch DB，F(xiàn)eldman J， Keogh A， et al. ARIES-3:ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc Ther，2012，30:93-99.

［39］Zuckerman WA，Leaderer D，Rowan CA，et al. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol，2011，107:1381-1385.

［40］McGoon MD，F(xiàn)rost AE，Oudiz RJ，et al. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest，2009，135:122-129.

［41］Condliffe R，Elliot CA，Hurdman J，et al. Ambrisentan therapy in pulmonary hypertension:clinical use and tolerability in a referral centre. Ther Adv Respir Dis，2014，8:71-77.

［42］Patel T，McKeage K. Macitentan:first global approval. Drugs，2014，74:127-133.

［43］張端珍，朱鮮陽，賈麗娟，等. 西地那非治療先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的有效性與安全性. 心臟雜志，2012，24:600-603.

［44］夏燕亮，馬如海，陳宏. 西地那非治療高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的療效和安全性. 中國循環(huán)雜志，2014，29:702-705.

［45］Galiè N，Ghofrani HA，Torbicki A，et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med，2005，353:2148-2157.

［46］Rubin LJ，Badesch DB，F(xiàn)leming TR，et al.Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension:the SUPER-2 study. Chest，2011，140:1274-1283.

［47］Maxey DM，Ivy DD，Ogawa MT，et al. Food and Drug Administration (FDA)postmarket reported side effects and adverse events associated with pulmonary hypertension therapy in pediatric patients. Pediatr Cardiol，2013，34:1628-1636.

［48］Matamis D，Pampori S，Papathanasiou A，et al.Inhaled NO and sildenafil combination in cardiac surgery patients with out-ofproportion pulmonary hypertension: acute effects on postoperative gas exchange and hemodynamics. Circ Heart Fail，2012，5:47-53.

［49］Arif SA，Poon H. Tadalafil:a long-acting phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Clin Ther，2011，33:993-1004.

［50］Buckley MS，Staib RL，Wicks LM，et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors in management of pulmonary hypertension:safety，tolerability，and efficacy. Drug Healthc Patient Saf，2010，2:151-161.

［51］Bharani A，Patel A，Saraf J，et al. Efficacy and safety of PDE-5 inhibitor tadalafil in pulmonary arterial hypertension. Indian Heart J，2007，59:323-328.

［52］Mukhopadhyay S，Nathani S，Yusuf J，et al. Clinical efficacy of phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil in Eisenmenger syndrome--a randomized， placebo-controlled， double-blind crossover study. Congenit Heart Dis，2011，6:424-431.

［53］Shiva A，Shiran M，Rafati M，et al. Oral tadalafil in children with pulmonary arterial hypertension. Drug Res (Stuttg)，2015.［Epub ahead of print］.

［54］Ghofrani HA，Galiè N，Grimminger F，et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med，2013，369:330-340.

［55］Conole D，Scott LJ. Riociguat:first global approval. Drugs，2013，73:1967-1975.

［56］Simonneau G，Rubin LJ，Galiè N，et al. Long-term sildenafil added to intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant，2014，33:689-697.

［57］張曹進(jìn)，黃奕高，黃濤，等. 伊諾前列素聯(lián)合小劑量他達(dá)那非治療成人先天性心臟病并重度肺動脈高壓的單中心、開放、對照研究. 中華心血管病雜志，2014，42:474-480.

［58］Yusen RD，Christie JD，Edwards LB，et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:Thirtieth Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report—2013;focus theme:age. J Heart Lung Transplant，2013，32:965-978.

［59］Besterman E.Atrial septal defect with pulmonary hypertension.Br Heart J，1961，23:587-598.

［60］Vogel M，Berger F，Kramer A，et al. Incidence of secondary pulmonary hypertension in adults with atrial septal or sinus venosus defects. Heart，1999，82:30-33.

［61］Craig RJ，Selzer A. Natural history and prognosis of atrial septal defect. Circulation，1968，37，805-815.

［62］Campbell M.Natural history of atrial septal defect. Br Heart J，1970，32:820-826.

［63］Attie F，Rosas M，Granados N，et al. Surgical treatment for secundum atrial septal defects in patients ＞40 years old. A randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol，2001，38:2035-2042.

［64］O'Donnell C，Ruygrok PN，Whyte K， et al. Progressive pulmonary hypertension post atrial septal defect device closureearly symptomatic improvement may not predict outcome.Heart，Lung and Circulation，2010，19:713-716.

［65］Sachweh JS，Daebritz SH，Hermanns B，et al. Hypertensive pulmonary vascular disease in adults with secundum or sinus venosus atrial septal defect. Ann Thorac Surg，2006，81:207-213.

［66］Galiè N，Hoeper MM，Humbert M，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J，2009，34:1219-1263.

［67］Roberts KE，McElroy JJ，Wong WP，et al. BMPR2 mutations in pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease.Eur Respir J，2004，24:371-374.

［68］Therrien J，Rambihar S，Newman B，et al. Eisenmenger syndrome and atrial septal defect:nature or nurture?Can J Cardiol，2006，22:1133-1136.

［69］Snchez-Recalde ，Oliver JM，Galeote G，et al. Atrial septal defect with severe pulmonary hypertension in elderly patients:usefulness of transient balloon occlusion. Rev Esp Cardiol，2010，63:860-864.

［70］陳火元，朱鮮陽，韓秀敏，等.成人房間隔缺損合并肺動脈高壓患者導(dǎo)管封堵術(shù)后左心功能變化. 介入放射學(xué)雜志，2013，22:365-368.

［71］Providência R，Botelho A， Quintal N， et al. Pulmonary hypertension in patients with ostium secundum atrial septal defect--is it related to echocardiographic complexity?Rev Port Cardiol，2009，28:1087-1096.

［72］Engelfriet PM，Duffels MG，Mller T，et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect:the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart，2007，93:682-687.

［73］Rosenzweig EB，Barst RJ. Congenital heart disease and pulmonary hypertension:pharmacology and feasibility of late surgery. Prog Cardiovasc Dis，2012，55:128-33.

［74］Provencher S，Sitbon O，Humbert M，et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension.Eur Heart J，2006，27:589-595.

［75］Serino G，Giacomazzi F，et al. Pulmonary arterial hypertension in adult patients with congenital heart disease. Pediatr Med Chir，2010，32:274-279.

［76］Farber HW，F(xiàn)oreman AJ，Miller DP，et al. REVEAL Registry:correlation of right heart catheterization and echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. Congest Heart Fail，2011，17:56-64.

［77］Roos-HesselinkJW，Meijbboom FJ，Spitaels SE，et al. Outcome of patients after surgical closure of ventricular septal defect at young age:longitudinal follow-up of 22-34 years. Eur Heart J，2004，25:1057-1062.

［78］Mendelof EN，Meyers BF， Sundt TM， et al. Lung transplantation for pulmonary vascular disease. Ann Thorac Surg，2002，73:209-2l7.

［79］Yan C，Zhao S，Jiang S，et al. Transcatheter closure of patent ductus arteriosus with severe pulmonary arterial hypertension in adults. Heart，2007，93:514-518.

［80］Zhang DZ，Zhu XY，Lv B，et al. Trial occlusion to assess the risk of persistent pulmonary arterial hypertension after closure of a large patent ductus arteriosus in adolescents and adults with elevated pulmonary artery pressure. Circ Cardiovasc Interv，2014，7:473-481.

［81］Friedman WF.Proceedings of National Heart，Lung，and Blood Institute pediatric cardiology workshop: pulmonary hypertension. Pediatr Res，1986，20:811-824.

［82］Beghetti M. Congenital heart disease and pulmonary hypertension. Rev Port Cardiol，2004，23:273-281.

［83］Granton JT，Rabinovitch M. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease. Cardiol Clin，2002，20:441-457.

［84］Seghaye MC. The clinical implications of the systemic inflammatory reaction related to cardiac operations in children.Cardiol Young，2003，13:228-239.

［85］Kageyama K，Hashimoto S，Nakajima Y，et al. The change of plasma endothelin-1 levels before and after surgery with or without Down syndrome. Paediatr Anaesth，2007，17:1071-1077.

［86］Hopkins RA，Bull C， Haworth SG， et al. Pulmonary hypertensive crises following surgery for congenital heart defects in young children. Eur J Cardiothorac Surg，1991，5:628-634.

［87］Atz AM，Lefler AK，F(xiàn)airbrother DL，et al. Sildenafil augments the effect of inhaled nitric oxide for postoperative pulmonary hypertensive crises. J Thorac Cardiovasc Surg，2002，124:628-629.

［88］Polderman FN，Cohen J，Blom NA，et al. Sudden unexpected death in children with a previously diagnosed cardiovascular disorder. Int J Cardiol，2004，95:171-176.

［89］Galiè N，Hoeper MM，Humbert M，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Respiratory Society (ERS)，endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation(ISHLT). Eur Heart J，2009，30:2493-2537.

［90］Simonneau G，Barst RJ， Galie N， et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil，a prostacyclin analogue，in patients with pulmonary arterial hypertension. a doubleblind，randomized，placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med，2002，165:800-804.

［91］Rubin LJ，Badesch DB，Barst RJ，et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med，2002，346:896-903.

［92］Galie N，Humbert M，Vachiery JL，et al. Effects of beraprost sodium，an oral prostacyclin analogue， in patients with pulmonary arterial hypertension:a randomized，double-blind placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol，2002，39:1496-1502.

［93］Barst RJ，Langleben D，Badesch D，et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol，2006，47:2049-2056.

［94］Barst RJ，Langleben D，F(xiàn)rost A，et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med，2004，169:441-447.

［95］Beghetti M，Galiè N. Eisenmenger syndrome: a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol，2009，53:733-740.

［96］Bando K，Turrentine MW， Sharp TG， et al. Pulmonary hypertension after operations for congenital heart disease:analysis of risk factors and management. J Thorac Cardiovasc Surg，1996，112:1600-1607.

［97］陳果，何建國，柳志紅，等.不同類型肺動脈高壓患者臨床特征和血流動力學(xué)的比較分析.中國循環(huán)雜志，2013，28:300-303.

［98］孫云娟，逢坤靜，曾偉杰，等. 先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床篩查.中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92:1091-1094.

［99］Dimopoulos K，Inuzuka R，Goletto S，et al. Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation，2010，121:20-25.

［100］Manes A，Palazzini M，Leci E，et al. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J，2014，35:716-724.