韓治偉 張麗芳 鄭金剛

隨著慢性腎病(chronic kidenydidease，CKD)發(fā)病率的逐漸升高，CKD 患者的生存時間延長，進入到透析階段的終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者也有逐漸增加趨勢。ESRD 患者合并冠心病是很常見的臨床情況，隨著藥物治療和血運重建方式的發(fā)展，普通人群中冠心病的預后有所改善，但合并ESRD 的冠心病患者的診治仍然是臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到的棘手問題。本文對合并ESRD 的冠心病特點和治療現(xiàn)狀做一綜述。

1 合并終末期腎病的冠心病特點

1.1 終末期腎病患者的冠心病患病率高

ESRD 是指不可逆的嚴重腎功能不全，腎小球濾過率小于15 ml/(min·1.73 m2)，一般需要腎替代治療。ESRD 患者的死亡率是普通人群的8 倍，其中超過40%患者死于心血管疾病。在HEMO 研究［1］中，1846 例透析患者中40%有缺血性心臟病，在平均2.8 年的隨訪過程中，心絞痛和急性心肌梗死占全部心臟原因住院事件的43%。ESRD 患者冠心病的患病率是同年齡段人群的7 倍，這一方面與ESRD 本身伴有的傳統(tǒng)冠心病危險因素有關(guān)［2］。高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂等傳統(tǒng)危險因素在ESRD 患者中很常見，但不能完全解釋ESRD 患者冠心病的高發(fā)病率，傳統(tǒng)的Framingham風險評分會把CKD 患者的冠心病風險低估約50%［3］。ESRD 患者經(jīng)常合并有冠狀動脈鈣化，冠狀動脈鈣化也是ESRD 合并冠心病患者高患病率的原因之一［4］。

1.2 合并終末期腎病的冠心病患者的診斷具有挑戰(zhàn)性

伴有ESRD 的冠心病患者經(jīng)常是無癥狀的，這可能與伴隨的糖尿病、尿毒癥神經(jīng)病及患者的活動能力下降有關(guān)［5］。即使無癥狀的透析患者，有創(chuàng)性冠狀動脈造影檢查證實冠狀動脈狹窄(狹窄＞50%)發(fā)生率在50%以上，其中超過25%為多支血管病變［6］。但因冠狀動脈造影的有創(chuàng)性和風險性，不宜作為ESRD 患者冠心病的篩查方式。

大部分ESRD 患者存在心臟原因以外的活動受限，使得運動試驗的應(yīng)用受限，因此，冠心病的篩查多采用藥物負荷試驗。這些檢查在ESRD 患者中的準確性也有所下降，如在無癥狀ESRD 患者中，由于內(nèi)皮功能異常，即使不存在明顯冠狀動脈狹窄，也會出現(xiàn)血流儲備分數(shù)下降，從而降低擴血管藥物負荷試驗的敏感性［7］。ESRD 患者常常合并左心室肥厚，使得心肌核素灌注顯像容易漏掉小缺血，左心室向心性重構(gòu)也會影響多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢出輕微室壁運動異常的敏感性［8］。

試圖尋找一些有助于評估ESRD 患者冠心病風險的血清標志物，包括心肌損傷標志物、系統(tǒng)性炎癥、內(nèi)皮功能不全、交感神經(jīng)過度興奮、氧化應(yīng)激等相關(guān)指標，這些指標的升高在ESRD 患者中更常見，且與冠心病有更好的相關(guān)性［9］。其中，心肌肌鈣蛋白T(troponin T，cTnT)最有應(yīng)用前景之一，是一種非常敏感的心肌損傷標志物。一項針對28 項前瞻性研究的薈萃分析顯示，cTnT 陽性(＞0.1 ng/ml)是無癥狀ESRD 患者全因死亡(OR 2.64)和心臟死亡(OR 2.55)的主要預測指標［10］。一項小規(guī)模研究也顯示，cTnT 陽性有助于預測無癥狀ESRD 患者的冠狀動脈狹窄(敏感性92%，特異性64%，曲線下面積0.77)。相反，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)的相關(guān)性則比較差，這可能與檢測方法不同以及界值不同有關(guān)［11］。

對于擬接受腎移植的ESRD 患者，考慮到手術(shù)風險及最有效地利用有限的腎供體，應(yīng)當更積極地篩查冠心病。針對這類患者冠心病的篩查，存在一些專家共識或指南意見，主要原則是不進行常規(guī)冠狀動脈造影，有3 個或3 個以上危險因素(糖尿病、既往冠心病史、透析超過1 年、年齡＞60 歲、吸煙、高血壓病或脂代謝紊亂)的無癥狀患者，應(yīng)當進行無創(chuàng)負荷試驗，無創(chuàng)負荷試驗的選擇取決于當?shù)氐募夹g(shù)和經(jīng)驗［12］。進行有創(chuàng)性冠狀動脈造影及再血管化治療的適應(yīng)證與普通患者相似。對于不計劃行腎移植的ESRD 患者，沒有正式的指南來指導冠心病的篩查和風險分層。各種不同的篩查工具及隨機對照試驗資料的缺乏使得臨床決策更加困難［12］。

DIAD 研究［13］的經(jīng)驗顯示，即使對于高?；颊?，直接行冠狀動脈造影篩查冠心病也不一定是合理的，尚需要隨機對照研究的嚴格評估。因此，對于不打算行腎移植的ESRD 患者，還應(yīng)當結(jié)合臨床表現(xiàn)及無創(chuàng)性檢查方法來篩查、診斷冠心病。由于ESRD 患者經(jīng)常存在嚴重冠狀動脈鈣化，擔心CT 檢查不能準確地評估ESRD 患者的冠狀動脈病變情況。而Jug 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，無論是ESRD 患者還是非ESRD 患者，與冠狀動脈造影相比，64 排螺旋CT 診斷缺血性冠心病(冠狀動脈狹窄＞50%)具有很好的準確性，其中，CT 檢查診斷ESRD 患者冠狀動脈狹窄＞50%的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為100%、78%、92%和100%。

1.3 終末期腎病與炎癥

ESRD 會產(chǎn)生一種慢性炎癥的內(nèi)環(huán)境，尿毒素的堆積(透析只能清除部分尿毒素)、血液和透析器生物不相容、透析液中存在內(nèi)毒素、透析管相關(guān)的感染及腹透液的高糖濃度等因素，都會促進ESRD 患者的炎癥過程［15］。研究表明，炎癥指標C 反應(yīng)蛋白(CRP)的升高與腎功能不全的程度有相關(guān)性，CRP 在ESRD 患者中升高，并且是ESRD 患者良好的預測因子［16］。Parekh 等［17］前瞻性研究了1000 例ESRD 患者并隨訪了2.5 年(中位時間)，發(fā)現(xiàn)CRP 最高的1/4 區(qū)間患者發(fā)生心原性猝死的風險是CRP 最低的1/4 區(qū)間患者的2 倍。

冠狀動脈疾病的進展是非線性、難以預測的，炎癥是決定斑塊纖維帽易損性及發(fā)生血栓事件的主要因素［18］?？寡字委熌芨纳艭KD 患者的預后，在JUPITER 研究［19］中，3267例中度CKD 患者的CRP≥2 mg/L，而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≤130 mg/dL，接受瑞舒伐他汀治療后CRP 水平降低了37%，并且顯著降低心血管事件發(fā)生率和全因死亡率。

1.4 終末期腎病與冠狀動脈鈣化

冠狀動脈鈣化是發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的敏感指標，與粥樣硬化斑塊負荷、心肌梗死及心臟事件風險正相關(guān)，評估冠狀動脈鈣化能夠在冠狀動脈血流受影響之前發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣斑塊［20］。冠狀動脈鈣化積分可以用于可疑冠心病患者的危險分層，并有助于識別低?；蛑形o癥狀冠心病患者［21］。

ESRD 患者血管外鈣化是一個普遍現(xiàn)象，包括軟組織鈣化、實質(zhì)臟器鈣化，其中血管和心臟瓣膜的鈣化最常見且有臨床意義。與同年齡段的腎功能正常冠心病患者相比，合并ESRD 的患者存在冠狀動脈鈣化的風險增加2 ～5 倍［22］。冠狀動脈鈣化是透析患者中很常見的情況，在不同年齡段人群中的發(fā)生率高達54% ～100%(平均83%)，鈣化積分顯著高于一般人群［23］。Jug 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者不僅鈣化斑塊發(fā)生率高，而且鈣化斑塊的鈣含量也高，但無論患者是否合并ESRD，鈣化積分都與總的斑塊負荷有很好的相關(guān)性。

與腎功能正?；颊叩墓跔顒用}鈣化不同，ESRD 患者的粥樣硬化斑塊不僅有內(nèi)膜鈣化，還有明顯的中膜鈣化。一項針對合并ESRD 冠心病患者的對照性尸檢研究顯示，合并ESRD 患者冠狀動脈中膜厚度和斑塊鈣化程度顯著增加［24］。在粥樣硬化斑塊處，鈣化主要發(fā)生在內(nèi)膜層，疾病早期，鈣磷結(jié)晶表現(xiàn)為散在的插入，隨著斑塊進展，鈣磷結(jié)晶聚集、沉積形成大的結(jié)晶并伴有斑塊壞死區(qū)的形成［25］。中膜鈣化，表現(xiàn)為肌性動脈中膜的非炎癥性鈣化，在動脈壁中膜部分能看到基質(zhì)小泡，成骨過程與膜內(nèi)成骨相似。中膜鈣化常常是無癥狀的，可以導致血管彈性下降和高血壓［26］。

透析患者冠狀動脈鈣化與高磷血癥及補充鈣劑有關(guān)，McCullagh 等［27］的薈萃分析顯示，CKD 和ESRD 患者血管鈣化的發(fā)生與年齡、透析時間、脂代謝紊亂(低高密度脂蛋白膽固醇、高三酰甘油、高LDL-C)、高鈣負荷有關(guān)。

1.5 合并終末期腎病的冠心病患者預后差

由于ESRD 患者具有上述特點，不難理解合并ESRD 的冠心病患者預后不佳。冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，合并CKD 的患者出現(xiàn)三支病變和左主干病變的概率更高，冠狀動脈的病變也更多的是長病變、迂曲和成角病變、慢性閉塞病變等C 型病變［28］。Gurm 等［29］研究顯示，ESRD 患者院內(nèi)或長期死亡及心肌梗死的風險是非透析患者的3 倍。合并ESRD 的急性心肌梗死患者預后極差。一項納入34 000 例透析患者的研究顯示，發(fā)生急性心肌梗死后1 年、2 年、5 年的生存率分別為41%、27%、11%［30］。腎功能不全也是公認的冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)預后不佳的危險因素，這類患者CABG圍術(shù)期和遠期死亡率大大升高［31］。

2 合并終末期腎病冠心病患者的治療現(xiàn)狀

盡管很多患者同時患有ESRD 和冠心病，并且ESRD 患者有很高的心血管死亡率，但由于大部分臨床研究將這類患者排除在外，CABG 和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等血運重建方法對于這類患者療效方面的資料不夠充分［32］，且血運重建圍術(shù)期風險高，有的患者更傾向于藥物治療。但有研究證實，與藥物治療相比，血運重建治療仍然能改善ESRD 患者的生存率，盡管這種獲益要小于普通人群［33］。另外，Eisenstein 等［34］研究也發(fā)現(xiàn)，合并CKD 的左主干病變、雙支病變和部分三支病變，CABG 治療比藥物治療更具有經(jīng)濟效益。因此，盡管手術(shù)風險高，預后相對較差，但對于符合適應(yīng)證的患者，仍然推薦進行血運重建。

在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)時代，對美國腎數(shù)據(jù)系統(tǒng)透析患者的分析顯示，CABG 組院內(nèi)死亡率高(12.5%比5.4%)，但CABG 組兩年內(nèi)的全因死亡率(RR 0.91，95%CI 0.86 ～0.97)、心原性死亡率(RR 0.85，95%CI 0.78 ～0.92)和心肌梗死發(fā)生率(RR 0.37，95%CI 0.32 ～0.43)均較低［35］。一項薈萃分析研究了1977 年至2002 年冠心病合并ESRD 的患者，結(jié)果顯示與PCI 相比，CABG 組患者的死亡率(RR 0.93，95%CI 0.88 ～0.98)、心臟事件風險(RR 0.50，95%CI 0.37 ～0.68)、心肌梗死風險(RR 0.62，95%CI 0.51 ～0.75)和靶血管再次血運重建風險(RR 0.21，95%CI 0.13 ～0.35)均較低［36］。

在普通人群中，藥物洗脫支架(DES)的應(yīng)用大大降低了介入治療的再狹窄率和靶血管再次血運重建風險。但DES在透析人群中應(yīng)用的資料尚不充分，特別是與外科手術(shù)的比較，僅僅出現(xiàn)在一些回顧性的小型研究中。一項針對透析患者的回顧性研究顯示，29 例患者接受CABG 治療，75 例患者接受DES 治療，CABG 組患者的2 年總體生存率(84% 比67.6%，P=0.0271)和未發(fā)生心臟原因死亡的比例(100%比84.1%，P=0.0122)均優(yōu)于PCI 組［37］。同樣對來自美國腎數(shù)據(jù)系統(tǒng)資料的分析顯示，置入DES 的PCI 組患者12 個月生存率優(yōu)于CABG 組(93.8%比88.0%)，但18 ～48 個月的遠期生存率不如CABG 組(30.6%比48.0%)［38］。一項薈萃分析顯示，PCI 組患者早期死亡率低于CABG 組，晚期死亡率高于CABG 組，PCI 組再發(fā)心肌梗死和靶血管再次血運重建風險高于CABG 組，卒中發(fā)生率低于CABG 組［39］。

CABG 和PCI 之間的比較見表1［40］?？傮w而言，與DES相比，CABG 治療的遠期生存率或許更高，但由于相關(guān)研究都是回顧性的并且存在選擇偏倚，難以得出確定的結(jié)論。盡管如此，可以比較肯定地認為，CABG 治療靶血管再次血運重建風險較低。根據(jù)2014 年歐洲心臟病學會(ESC)的血運重建指南，對有缺血癥狀的多支血管病變，如果預期壽命超過1 年且手術(shù)風險可接受，推薦CABG 優(yōu)于PCI(Ⅱa/B);對于有缺血癥狀的多支血管病變，如果手術(shù)風險高，或者預期壽命不足1 年，推薦PCI 優(yōu)于CABG(Ⅱa/B)［41］。

表1 ESRD 患者CABG 和PCI 治療的優(yōu)劣分析［40］

尚缺乏在透析患者中比較裸金屬支架(BMS)和DES 的前瞻性對照研究。DES 理論上能降低支架內(nèi)再狹窄的風險，但因證實DES 優(yōu)于BMS 的臨床研究都把透析患者排除在外，因此尚不完全清楚這種優(yōu)勢在透析患者中是否存在還是更加明顯，部分回顧性研究在這一問題上得到的結(jié)論并不一致。一項研究比較了88 例接受西羅莫司DES 的患者和78例接受BMS 的患者，結(jié)果顯示兩組患者的再狹窄率均很高(DES:BMS 為22.2%比24.4%)［42］。也有研究顯示，DES在支架內(nèi)再狹窄、主要不良心臟事件方面優(yōu)于BMS［43］。另外一項薈萃分析比較了389 例接受DES 和480 例接受BMS的透析患者，結(jié)果顯示DES 組靶血管再次血運重建風險(OR 0.55，95%CI 0.39 ～0.79)和主要不良心臟事件風險(OR 0.54，95%CI 0.40 ～0.73)均優(yōu)于BMS 組，但是兩組患者全因死亡率和心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［44］。在2014年ESC 的血運重建指南中，對于重度腎功能不全患者推薦新一代DES 優(yōu)于BMS(Ⅰ/B)［41］。

ESRD 患者中有很大比例合并嚴重冠狀動脈鈣化，鈣化病變的介入治療是一個很大的挑戰(zhàn)，經(jīng)常需要冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)。由于冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)操作比較復雜，即使在歐洲國家，旋磨技術(shù)的使用率只占全部PCI 患者的0.8% ～3.1%［45］。鈣化病變經(jīng)常難以充分擴張，導致支架膨脹不全并產(chǎn)生再狹窄等一系列問題，冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)是處理鈣化病變的有效方式，使用與血管直徑比為0.6 ～0.7 的磨頭對冠狀動脈斑塊改良，并采用比較低的轉(zhuǎn)速(15 ×105～16 ×105r/m)能有效減少對血小板的激活，把風險降低到可接受的水平［46］。冠狀動脈旋磨術(shù)能夠提高介入治療的成功率，des 等［47］報道了218 例行旋磨術(shù)患者的信息，其中52.8%患者是初始手術(shù)失敗后借助旋磨技術(shù)取得手術(shù)成功，100%患者在旋磨術(shù)后成功置入支架取得造影上的成功。

在PTCA 時代，冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)主要用于減輕斑塊負荷，但結(jié)果證實再狹窄率很高。在BMS 時代旋磨未能降低再狹窄率，反而增加了血管壁的損傷［48］。在當前的DES 時代，冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)的主要目的是斑塊改良。在大部分情況下，一個磨頭通過病變就能達到使管腔平滑或打斷鈣化環(huán)的目的，從而有利于球囊充分擴張和支架順利通過與釋放［49］。血管內(nèi)超聲證實旋磨術(shù)能增大冠狀動脈管腔、減小斑塊面積、縮小鈣化弧度、降低夾層的發(fā)生率［50］。

當決定透析患者的冠狀動脈血運重建策略時，需要考慮雙聯(lián)抗血小板治療的出血風險。眾所周知，CKD 特別是ESRD 患者由于血小板功能和內(nèi)皮功能異常，存在更高的出血風險;且因缺乏相關(guān)隨機對照研究，支架置入術(shù)后需要的雙聯(lián)抗血小板時間不明確。一項薈萃分析顯示，透析患者接受雙聯(lián)抗血小板治療的出血風險明顯高于普通人群，且出血風險與抗血小板藥物劑量有關(guān)［51］。在一項隨機對照研究中，透析患者每天給予325 mg 阿司匹林和75 mg 氯吡格雷或是2 種安慰劑，旨在研究雙聯(lián)抗血小板預防透析入路血栓的效果和風險，研究在早期即因雙聯(lián)抗血小板組出血風險顯著增加而中止(HR 1.98，95%CI 1.19 ～3.28)，雙聯(lián)抗血小板組出現(xiàn)30 例(45.0%)小出血，29 例(43.0%)中度出血，8例(12.0%)大出血，大出血中包括6 例胃腸道出血，1 例硬膜下出血，1 例需要輸血的鼻出血，沒有患者因出血而死亡［52］。

3 總結(jié)

一半以上的ESRD 患者都存在冠心病，心血管疾病是ESRD 患者的首要死因。除了傳統(tǒng)的危險因素，ESRD 患者的冠狀動脈鈣化和炎癥也是冠心病高發(fā)的重要原因。合并ESRD 的冠心病患者預后差，臨床表現(xiàn)不典型，且運動試驗等功能學檢查在ESRD 患者中應(yīng)用受限。ESRD 患者冠心病的診斷有賴于藥物負荷實驗、冠狀動脈CT 及對高危患者進行冠狀動脈造影檢查。盡管血運重建治療對合并ESRD 的冠心病患者的效果不如一般的冠心病患者好，且手術(shù)風險更高，但對于符合適應(yīng)證的患者，血運重建仍然能改善這類患者的預后。血運重建方式的選擇，取決于患者冠狀動脈病變情況、預期壽命和外科手術(shù)的風險。選擇介入治療時，與BMS 相比，DES 能降低支架再狹窄和靶血管再次血運重建的風險。由于ESRD 患者常常合并存在冠狀動脈嚴重鈣化，冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)能夠提高嚴重鈣化病變的手術(shù)成功率。合并ESRD 的冠心病患者具有更高的出血風險，這在治療中需要給予更多的關(guān)注。

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