張立光　劉雪梅

摘 要：以N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑?yàn)樵?，?jīng)偶合、親核取代、脫保護(hù)三步反應(yīng)制得纈沙坦（1），總收率49.6%。該工藝路線短，操作簡(jiǎn)單，后處理容易，副產(chǎn)物較少。

關(guān) 鍵 詞：N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑；N-戊?；?L-纈氨酸叔丁酯；纈沙坦；合成

中圖分類號(hào)：TQ 463 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1671-0460（2015）09-2146-02

Abstract： Valsarain（1） was synthesized with N-（triphenylmethyl）-5- （4'-bromomethylbiphenyl- 2-yl-） tetrazole as raw material via three steps： coupling， nucleophilic substitution and deprotection. The total yield was 49.6%. The preparation method has short process route， simple operation and fewer by-products.

Key words： N-（triphenylmethyl）-5-（4'-bromomethylbiphenyl-2-yl-）tetrazole； Tert-butyl N-pentanoyl-L-valinate； Valsartan； Synthesis

纈沙坦 （Valsartan， 1），化學(xué)名為：N-（1-氧戊基）-N-[4-[2-（1H-四唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種血管緊張素II （Angiotensin II） AT1受體拮抗劑。纈沙坦療效確切，副作用小，耐受性良好，是繼鈣離子拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （ACEI） 之后另一類很有發(fā)展?jié)摿Φ目垢哐獕核帯?/p>

對(duì)于纈沙坦合成的文獻(xiàn)報(bào)道，可以分為兩大類：（1） 以聯(lián)苯衍生物為中間體，先合成主環(huán)結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈，再環(huán)合制備四氮唑環(huán)。此方法工藝路線長(zhǎng)，合成步驟較多，采用疊氮化物，毒性較大，且污染嚴(yán)重。環(huán)合四氮唑，導(dǎo)致總收率低，生產(chǎn)成本高[1-3]。（2）以N- （三苯基甲基）-5-（4 -溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑?yàn)樵?，先合成四氮唑環(huán)，再加上側(cè)鏈。此方法路線簡(jiǎn)單，但中間體副反應(yīng)較多，因此反應(yīng)條件比較苛刻，采用三甲基硅醇水解，經(jīng)濟(jì)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)[4-6]。

任洪發(fā)[7]對(duì)第二類方法進(jìn)行了改進(jìn)，首先以N-（三苯基甲基）-5-（4 -溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑與N-戊?；?L-纈氨酸甲酯反應(yīng)，制得重要中間體3-甲基-2-[戊?；?[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后經(jīng)脫保護(hù)、水解反應(yīng)得到纈沙坦。反應(yīng)步驟減少，條件溫和。

本文參照任洪發(fā)的文獻(xiàn)，仍以N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑（5）為原料，將其與新的中間體N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯（4）反應(yīng)，制得的產(chǎn)物在酸性條件下一步同時(shí)脫去兩個(gè)保護(hù)基，得到目標(biāo)化合物纈沙坦（1）。

具體合成路線如圖1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 N-戊?；?L-纈氨酸叔丁酯（4）的合成

在裝有干燥管的500 mL三頸瓶中，加入甲基四氫呋喃200 mL，攪拌下，加入L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽20.9 g（100 mmol）和三乙胺25 g（250 mmol），冰浴，冷卻到5 ℃時(shí)開始慢慢滴加正戊酰氯14.5 g（120 mmol），室溫下攪拌2 h。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液慢慢滴加到150 mL冰水混合物中，攪拌，靜置分層。有機(jī)相減壓蒸餾，得到淡黃色固體23.9 g（收率93.0%）。不經(jīng)純化直接投入下一步。

1.2 3-甲基-2-[戊?；?[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯（6）的合成

在裝有干燥管的500 mL三頸瓶中依次加入甲苯200 mL、三乙胺19.1 g（190 mmol），N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯（4）23.9 g（93.0 mmol）和N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑（5）50 g（90 mmol），攪拌下加熱回流4 h。減壓蒸餾，殘留物中加入水100 mL，攪拌靜置，分層，有機(jī)相用飽和食鹽水100 mL洗滌2次，減壓蒸餾，得淡黃色固體40.5 g（收率61.3%）。不經(jīng)純化直接投入下一步。

1.3 纈沙坦（1）的合成

在500 mL三頸瓶中，將40.5 g（55.2 mmol化合物6攪拌下溶于甲醇200 mL，攪拌均勻后，加入鹽酸異丙醇溶液8 mL，室溫?cái)嚢? h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液用5%氫氧化鈉溶液中和至pH=7，加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水，攪拌，靜置分層。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌（50 mL×2），減壓蒸餾，得到纈沙坦粗品。所得產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到纈沙坦白色固體20.8 g，收率87.0%。純度為99.1%[HPLC歸一化法：色譜柱ODS柱（4.6 mm×250 mm，5 ?m）；流動(dòng)相：乙腈-磷酸緩沖液（pH 3.0），檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm，柱溫25 ℃]。[α]D20-69?（甲醇），m.p.107-115 ℃ [文獻(xiàn)[1]：[α]D20-67.9?（甲醇），m.p.105-115 ℃]。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 堿的種類對(duì)化合物4合成結(jié)果的影響

化合物4合成過程中使用的堿的類別對(duì)3的轉(zhuǎn)化率影響進(jìn)行了考查比較，結(jié)果見表1。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有機(jī)堿效果明顯好于無機(jī)堿，所選擇的有機(jī)堿中，三乙胺的效果最好。