石紅 張金濤

摘 要：為了制備丙泊酚水溶性衍生物，以丙泊酚為原料，與對腈基苯甲酰氯在縛酸劑存在的條件下作用成酯，再將腈基水解，最后將水解產(chǎn)物與氫氧化鈉成鈉鹽的到丙泊酚水溶性衍生物，4-[（2，6-二異丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸鈉。制備出產(chǎn)品收率為46.1%，水溶性好，且原料易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān) 鍵 詞：丙泊酚；丙泊酚衍生物；水解；腈基水解酶

中圖分類號：TQ 028 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 1671-0460（2015）10-2332-03

Preparation of Propofol Water-soluble Derivative 4-[（2， 6 -

diisopropyl）Phenyl-oxygen Radicals Formyl]Sodium Benzoate

SHI Hong，ZHANG Jin-tao

（Zhejiang Jiuxu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhejiang Jinhua 321016，China）

Abstract： In the presence of acid binding agent， propofol reacted with 4-cyanobenzoyl chloride to prepare the ester， then its hydrolysate reacted with NaOH to obtain propofol water-soluble derivative 4-[（2， 6-diisopropyl）phenyl-oxygen radicals formyl]sodium benzoate. The product yield was 46.1%， water-solubility of the product was good.

Key words： Propofol； Propofol derivative； Hydrolysis； Nitrile hydrolase

丙泊酚（1）是一種新型靜脈麻醉藥物，用于全麻的誘導(dǎo)和維持[1]。由于其藥代動力學(xué)特點，丙泊酚作用時間非常短，即使長時間使用后在器官中仍無蓄積[2]。因此丙泊酚麻醉不僅容易控制，而且長時間手術(shù)后清醒仍比其他麻醉藥快，不會引起逆行性遺忘[3]。此外，丙泊酚還被批準(zhǔn)作為加強監(jiān)護(hù)病人的長期鎮(zhèn)靜藥[4]。

丙泊酚屬于脂溶性化合物，水溶性差，需加入賦形劑方可應(yīng)用于臨床。目前市售的丙泊酚注射劑是以由10%大豆油、1.2%卵磷酯和2.2%甘油作為賦形劑與注射用水形成的水包油型乳劑的形式應(yīng)用于臨床。該乳劑在靜脈給藥時有可能導(dǎo)致患者高脂血癥，尤其是對于長期接受輸液的患者，患高脂血癥的概率增大[5]。另外，該乳劑保存期較短，并且對細(xì)菌和真菌污染敏感[6]。

此水溶性丙泊酚衍生物（4）由于引入了親水性基團，所以水溶性增加，這種丙泊酚類似物具有相應(yīng)藥效基團[7]，能夠以水為溶劑進(jìn)行制劑，從而降低臨床應(yīng)用時的副作用，并且能夠在水中穩(wěn)定存在，而不水解成丙泊酚。另外，該衍生物制備方法簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖1。

圖1 丙泊酚衍生物合成路線

Fig.1 The synthesis route of Propofol derivatives

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：2 L反應(yīng)瓶， R-201旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海申勝生物技術(shù)有限公司），TD20002電子天平（余姚市金諾天平儀器廠），AV-300核磁共振儀（德國Bruker公司），Vario MICRO元素分析儀（德國Elementar公司），1100LC/MS質(zhì)譜儀（美國Agilent 公司），島津制作所制高效液相色譜儀LC-2010A。

試劑：丙泊酚 （河北思爾可化學(xué)有限公司，含量>95%，批號為20100610 ），對腈基苯甲酰氯（泰興市沃特爾化工有限公司，工業(yè)級，批號為20100311），腈水解酶（孝感深遠(yuǎn)化工有限公司，批號：20100502）甲苯、丙酮、三乙胺、甲醇、硫酸、乙酸乙酯、氫氧化鈉（國藥集團化學(xué)試劑廠，均為AR級）。

1.2 試驗方法

（1）4-腈基苯甲酸（2，6-二異丙基）苯酚酯的制備

將2，6-二異丙基苯酚53.4 g加入到900 mL甲苯中，在冰浴冷卻下進(jìn)行攪拌，加入34.9 g三乙胺，當(dāng)溫度達(dá)到10 ℃以下時開始滴加對腈基苯甲酰氯的甲苯溶液（將51 g對腈基苯甲酰氯溶解到150 mL甲苯中后于冰箱中冷藏至10 ℃以下），控制滴加速度使反應(yīng)體系的溫度不超過30 ℃，滴加結(jié)束后于室溫下攪拌2～4 h。然后用水洗滌2次，每次500 mL，分離出油層，并將油層減壓濃縮。向濃縮物中加入甲醇丙酮=31（體積比）的混合溶劑450 mL，加熱溶解后，邊冷卻邊進(jìn)行攪拌，析出結(jié)晶，得61.8 g固體b，即產(chǎn)物2。1H-NMR （300 MHz， CD3CN）： δ（ppm） 1.28（d， J=6.9 Hz，12H）， 3.10（q， J=7.1 Hz ， 2H）， 7.05-7.29 （m ， 3H）， 7.65-8.02（m ， 4H） M/e=292.17；元素分析：C=82.44%，H=7.26%，N=4.81%，O=5.49%

（2）4-[（2，6-二異丙基）苯基-氧基甲?；鵠苯甲酸的制備

方法一（用硫酸水解）：

取30.7 g固體b，加入到300 mL乙醇中，加熱至回流，向其中滴加30%的硫酸水溶液65 mL，滴加結(jié)束后繼續(xù)回流8～12 h。對反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮至無醇味，然后加入200 mL水和200 mL乙酸乙酯，攪拌30 min，分離出有機相。用乙酸乙酯（50 mL/次）萃取水相2次，合并有機相。減壓濃縮有機相至干燥，然后加入10%氫氧化鈉水溶液40 mL，攪拌30 min后，取其上清液，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=3～4，過濾，濾餅抽干后得11.2 g固體c，即產(chǎn)物3。1H-NMR （300 MHz， CD3CN）： δ（ppm） 1.28（d， J=6.9 Hz，12H）， 3.10（q， J=7.1 Hz ， 2H）， 7.06～7.29 （m ， 3H）， 7.89～8.25（m， 4H） M/e=311.16； 元素分析：C=77.39%，H=7.14%，O=15.46%。

[7]Giuseppe Trapani et al.Propofol Analogues.Synthesis，Relationships between Structure and Affinity.at GABAA Receptor in Rat Brain ，and Differentidl Electrophysiological Profile at Recombinant Human GABAA Receptors[J].Journal of Medicinal Chemistry，1998，41（11）： 1846-1854.

[8]吳中柳，李祖義.腈基水解酶在有機合成中的應(yīng)用[J].有機化學(xué)，2001，21（1）：25-32.

[9]何玉財，許建和.腈基水解酶在羧酸合成中的進(jìn)展研究[J]. 生物加工過程 ， 2009，7（1）： 7-12.

（上接第2331頁）

4 結(jié) 論

本文采用PROII化工流程模擬軟件對80萬t/a的乙烯裝置急冷系統(tǒng)進(jìn)行了模擬計算，得到的結(jié)果與實際生產(chǎn)吻合較好，模擬數(shù)據(jù)可以為實際生產(chǎn)的優(yōu)化操作提供理論依據(jù)。分析了裂解氣進(jìn)塔溫度、裂解粗汽油回流量和裂解柴油采出量變化時對急冷油換熱器回收熱量值的影響，根據(jù)得出的關(guān)系曲線可以進(jìn)一步確定回收急冷系統(tǒng)的高品位熱量的最優(yōu)操作條件，在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，降低了整個裝置的能耗。

參考文獻(xiàn)

[1]王松漢.乙烯裝置技術(shù)與運行[M].北京：中國石化出版社，2009.

[2]劉宏吉.吉林石化公司70萬t/a乙烯裝置能量系統(tǒng)優(yōu)化研究[J].化工科技，2009，17（6）：48-51.

[3]穆金祥.增加急冷系統(tǒng)余熱回收的有效措施[J].乙烯工業(yè)，2009，21（1）：40-42.

[4]朱永樂.乙烯裝置初分餾系統(tǒng)的設(shè)計和操作要點[J].石化技術(shù)與應(yīng)用，2001，19（3）：164-166.

[5]羅淑娟，李東風(fēng).乙烯裝置汽油分餾塔模擬與探討[J].化工進(jìn)展，2009，28：489-492.

[6]R. L. Motard， M. Shacham， E. M. Rosen.Steady State Chemical

Process Simulation[J].AIChE Journal，1975，21（3）：417–436.

[7]陸恩錫.化學(xué)過程模擬-原理與應(yīng)用[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2011.

[8]茍紅霞，朱永樂.乙烯裝置初分餾系統(tǒng)模擬計算和系統(tǒng)分析[J].化工設(shè)計，2003，13（2）：8-15.

[9]劉翀，唐國椿.蘭州石化公司24萬t/a乙烯裝置急冷系統(tǒng)模擬與優(yōu)化[J].甘肅石油和化工， 2012（4）：43-46.

[10]許斌.干愛華.汽油分餾塔工藝模擬計算與比較[J].現(xiàn)代化工， 2004（11）：52-55.

[11]朱懋斌，馮霄.乙烯裝置汽油分餾塔系統(tǒng)中循環(huán)急冷油流量對 產(chǎn)品的影響[J].計算機與應(yīng)用化學(xué)，2008， 25（4）： 399-404.

[12]全先亮，高光英.乙烯裝置急冷系統(tǒng)模擬—混合組分法[J].化工進(jìn)展， 2007，26（z1）：106-109.

[13]于婷婷.乙烯裝置急冷系統(tǒng)工藝模擬及改進(jìn)研究[D].天津：天津大學(xué)， 2008：19-20.