李穎，李梅君，廉明

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)學(xué)院 血液科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)學(xué)院 骨科，遼寧 錦州 121000)

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35例利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效及其安全性

李穎1Δ，李梅君1，廉明2

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)學(xué)院 血液科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)學(xué)院 骨科，遼寧 錦州 121000)

目的 探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效以及其安全性。方法 選取2011年2月～2014年5月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)學(xué)院血液科收治的70例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，并隨機(jī)將其分為對(duì)照組和觀察組，每組35例，對(duì)照組患者采取CHOP方案化療，對(duì)照組在CHOP方案的基礎(chǔ)上使用利妥昔單抗治療，比較2組的療效以及安全性。結(jié)果 觀察組有總有效率顯著高于對(duì)照組(80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001)。觀察組與對(duì)照組出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的患者例數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15vs.4；χ2=8.741,P=0.003)，出現(xiàn)白細(xì)胞減少以及胃腸道反應(yīng)的患者例數(shù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的患者均在可承受范圍內(nèi)。結(jié)論 利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案聯(lián)合治療B細(xì)胞非霍金淋巴瘤的近期療效較為理想，不良反應(yīng)較少，有利于提高患者的生存質(zhì)量。

利妥昔；B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤；療效

非霍奇金淋巴瘤是臨床上常見的惡性腫瘤，其大多數(shù)起源于B淋巴細(xì)胞，而超過95%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤表達(dá)CD20抗原[1]。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的化療和放療都很敏感，治療有效率較高，但是，其容易產(chǎn)生耐藥性，復(fù)發(fā)率也較高。一直以來，CHOP方案化療為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[2]，對(duì)于初治患者，治療效果較為理想，但是對(duì)于侵襲性、復(fù)發(fā)或者老年非霍奇金淋巴瘤患者，通常治療的緩解持續(xù)時(shí)間較短，緩解率較低，且不良反應(yīng)較多。多年來，各國(guó)的醫(yī)生以及研究人員都在努力尋求更加有效安全的治療方案。利妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型的單克隆抗體，主要針對(duì)B細(xì)胞CD20抗原，與化療和放療相比，利妥昔單抗與腫瘤細(xì)胞結(jié)合具有特異性[3]，能夠?qū)φ＝M織起到相對(duì)的保護(hù)作用，利妥昔單抗在聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤方面也取得了較為理想的效果，大大提高了患者的緩解率以及生存質(zhì)量[4]。本研究通過比較和分析觀察組和對(duì)照組的療效以及不良反應(yīng)，來探究利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效以及其安全性。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2011年2月～2014年5月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)學(xué)院血液科收治的70例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，所有患者均知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)過病理切片免疫表型測(cè)定結(jié)果顯示，所有患者均為CD20陽(yáng)性，預(yù)期生存時(shí)間均不低于3個(gè)月，KPS評(píng)分均不低于70分，伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重并發(fā)疾病者以及對(duì)阿霉素不耐受者均排除在外。根據(jù)2001年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，有54例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，5例胃粘膜相關(guān)性淋巴瘤以及11例濾泡性淋巴瘤，根據(jù)Ann Arbor進(jìn)行臨床分期，其中Ⅰ期13例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15例，Ⅳ期17例，通過隨機(jī)數(shù)表法將70例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者分為對(duì)照組和觀察組，每組35例，2組患者在性別、年齡、病程以及臨床分期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法：在化療期間，給予所有患者預(yù)防性皮下注射細(xì)胞集落刺激因子，并進(jìn)行甲氧氯普胺、鹽酸昂丹司瓊片等對(duì)癥支持治療，每次化療前，均對(duì)肝腎功能、血常規(guī)以及心電圖進(jìn)行復(fù)查。對(duì)照組患者采用CHOP方案進(jìn)行化療，具體治療措施為第1天，靜脈滴注環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H3202857)，750 mg/m2，靜脈推注長(zhǎng)春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065857)，1.4 mg/m2，靜脈推注吡柔比星(深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105)，40 mg/m2；第1天到第5天，每天口服潑尼松，40 mg/m2。觀察組患者在CHOP方案的基礎(chǔ)上，第1天再靜脈滴注利妥昔單抗[瑞士Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120020](375 mg/m2)進(jìn)行治療，但在使用利妥昔單抗治療前，應(yīng)靜脈滴注40 mg甲潑尼龍以及20 mg苯海拉明預(yù)防過敏。1個(gè)周期為21 d，4個(gè)周期后對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在治療結(jié)束后的1～3周內(nèi)，結(jié)合化療前后肉眼觀察、CT檢查以及B超等進(jìn)行綜合評(píng)定：①腫瘤體積進(jìn)展：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大超過25%；②腫瘤穩(wěn)定：病灶兩徑乘積增大不超過25%或縮小不超過50%；③部分緩解：病灶兩徑乘積縮小超過50%；④完全緩解：活檢穿刺陰性或者無(wú)可觸及的淋巴結(jié)，腫瘤完全消失?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的療效比較 觀察組有總有效率顯著高于對(duì)照組(80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001)。見表2。

表2 2組患者的療效比較(n)Tab.2 Comparison of efficacy between two groups(n)

2.2 2組患者的不良反應(yīng)比較 2組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、白細(xì)胞減少以及胃腸道反應(yīng)。觀察組與對(duì)照組出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的患者例數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15vs.4；χ2=8.741,P=0.003)，出現(xiàn)白細(xì)胞減少以及胃腸道反應(yīng)的患者例數(shù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者的不良反應(yīng)比較(n)Tab.3 Comparison of adverse reactions between two groups(n)

3 討論

近年來，非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升，而在我國(guó)，惡性淋巴瘤也成為常見的惡性腫瘤，其起源于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)，可分為T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及B細(xì)胞來源的淋巴瘤，其中，以B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤為主[6]。幾乎所有的前B和成熟B細(xì)胞表面都表達(dá)CD20抗原，但是，在正常漿細(xì)胞或者造血干細(xì)胞等表面不表達(dá)CD20抗原，其結(jié)合抗體后，不會(huì)發(fā)生中和、脫落或者修飾，并且在血漿中只有極少的游離抗原，通常不會(huì)與抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，然而作為一種惡性淋巴瘤，超過95%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤瘤細(xì)胞都表達(dá)CD20[7]，其通常起源于淋巴結(jié)或者其他的淋巴組織等，其對(duì)常規(guī)的放療、化療較為敏感。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤按病情程度可分為高惡性、中惡性以及低惡性三種[8]，其中，高惡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的常規(guī)治療效果較差，預(yù)后不良，而中低度惡性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要為CHOP(潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)方案，其近期療效為50%～60%，5年生存率為40%～50%，但容易產(chǎn)生耐藥性，且復(fù)發(fā)率也較高[9]。

隨著靶向治療的不斷發(fā)展，1997年利妥昔單抗成為第一個(gè)用于治療癌癥并獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的單克隆抗體[10]，其安全性好，有效率高，且無(wú)骨髓造血干細(xì)胞毒性以及劑量限制性。利妥昔單抗是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的一種高純度可變區(qū)為鼠原，穩(wěn)定區(qū)和其他部分為人原的人鼠嵌合型IgG1型單克隆抗體[11]，其靶抗原為B細(xì)胞表面的CD20，利妥昔單抗能夠與跨膜抗原CD20特異性結(jié)合，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)溶解B細(xì)胞，同時(shí)，利妥昔單抗的活性并不依賴于細(xì)胞周期[12]，能夠使已經(jīng)對(duì)化療耐受的淋巴細(xì)胞重新敏感化。當(dāng)利妥昔單抗注入人體后，在24h內(nèi)，體內(nèi)外周血CD19陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞便開始減少，其主要通過介導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用使B細(xì)胞溶解[13]，使得外周血中的B細(xì)胞數(shù)量明顯減少，此外，還能通過抑制淋巴瘤細(xì)胞Bcl-2的過度表達(dá)直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡，同時(shí)能夠有效抑制B淋巴細(xì)胞增殖，并提高非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞對(duì)治療藥物的敏感性[14]。雖然利妥昔單抗對(duì)表達(dá)CD20抗原的正常和惡性淋巴細(xì)胞都具有殺傷作用，但是因?yàn)樵煅杉?xì)胞表面不表達(dá)CD20抗原，因此正常淋巴細(xì)胞在治療后能夠重新進(jìn)行自我補(bǔ)充[15]，因此，利妥昔單抗可以與細(xì)胞毒藥物有效結(jié)合起協(xié)同作用的同時(shí)，還可以作為腫瘤細(xì)胞減負(fù)后微小殘留病灶的維持治療和徹底根除治療。利用利妥昔單抗進(jìn)行維持治療的患者，在療程結(jié)束后1年內(nèi)，其外周血循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞依然處于較低水平，但是機(jī)會(huì)感染率較低且免疫球蛋白一直處于穩(wěn)定水平[16]。本研究中觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.001)，近期療效較為理想。

但利妥昔單抗也有不良反應(yīng)，通常不良反應(yīng)在第一次靜脈滴注時(shí)發(fā)生，主要為輸注相關(guān)不良反應(yīng)，目前認(rèn)為其主要由炎癥介質(zhì)如干擾素γ、白細(xì)胞介素8以及腫瘤壞死因子α等介導(dǎo)，臨床表現(xiàn)主要有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、血管神經(jīng)性水腫以及腫瘤部位疼痛感等，也存在極少數(shù)患者發(fā)生暫時(shí)性血壓下降或者支氣管痙攣等，進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病極為罕見。但若在使用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗治療前，靜脈滴注甲潑尼龍以及苯海拉明可大大降低其不良反應(yīng)，且多數(shù)患者耐受。本研究中，2組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、白細(xì)胞減少以及胃腸道反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的患者例數(shù)顯著高于對(duì)照組(P=0.003)，其他出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者例數(shù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的患者均在可承受范圍內(nèi)，未終止治療。

本研究中觀察組在CHOP治療方案的基礎(chǔ)上，在加用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗進(jìn)行治療，總有效率明顯高于只采用CHOP(潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)治療方案的對(duì)照組，這與王谷云[9]等的研究結(jié)果相符，觀察組患者在發(fā)熱方面明顯高于對(duì)照組，然而其他不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。結(jié)果表明利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤具有良好的近期療效，且不良反應(yīng)較少，均在患者耐受范圍內(nèi)，對(duì)患者提高生存質(zhì)量起到了很大的幫助。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of rituximab combined with CHOP chemotherapy for 35 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma

LI Ying1Δ, LI Mei-jun1, LIAN Ming2

(1.Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China；2. Department of Orthopaedics, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo analyze efficacy of rituximab combined with chemotherapy for 35 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma.Methods70 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma were chosen from Hematology Department of First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University and divided into observation group and control group at random, each group with 35 cases. The control group were treated with CHOP chemotherapy, and the observation group were treated with anti-CD20 monoclonal antibody rituximab combined with CHOP chemotherapy. The efficacy and toxicity of two group were compared.ResultsThe total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001). Fever cases of observation group were significantly more than those of control group (15vs.4；χ2=8.741,P=0.003), while the other adverse reactions of leucopenia and gastrointestinal reaction between two groups were not significantly different.ConclusionFor patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma, rituximab combined with CHOP chemotherapy has better short-term effects and its adverse reactions are tolerable, which helps patients to improve the quality of life.

rituximab; B cell non-Hodgkin’s lymphoma; efficacy

李穎，女，本科，主管護(hù)師，研究方向：血液病，E-mail：418665910@qq.com。

R733.4

A

1005-1678(2015)12-0168-03