鄭淑鶯，姚建平，李順斌，周曉慧

(浙江省湖州市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 湖州 313000)

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瑞舒伐他汀控制糖尿病合并輕中度慢性腎功能不全且應(yīng)用利尿劑的高?；颊甙l(fā)生對比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)

鄭淑鶯Δ，姚建平，李順斌，周曉慧

(浙江省湖州市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 湖州 313000)

目的 考核應(yīng)用瑞舒伐他汀控制糖尿病(diabetes mellitus，DM)合并輕中度慢性腎功能不全(chronic kidney disease，CKD)且應(yīng)用利尿劑高?；颊甙l(fā)生對比劑腎病(contrast induced acute kidney injury，CIAKI)風(fēng)險(xiǎn)的臨床效果。方法 將浙江省湖州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科于2013年5月～2015年6月收治的100例擬行冠狀動脈或外周血管介入診治的2型DM合并輕、中度CKD并于圍術(shù)期常規(guī)應(yīng)用利尿劑的患者隨機(jī)分為觀察組51例與對照組49例，觀察組給予瑞舒伐他汀頓服，每晚服用1次，10 mg/次，至少需服用2次后再進(jìn)行診療手術(shù)，術(shù)后持續(xù)服用3 d，瑞舒伐他汀總服用天數(shù)不低于5d；對照組在術(shù)前至術(shù)后3 d內(nèi)均未服用任何他汀類藥物。結(jié)果 組間比較2組患者的造影部位、造影顯示病變情況、冠脈介入治療患者比例、術(shù)中碘克沙醇用量以及SCr與eGFR的術(shù)前術(shù)后水平等項(xiàng)目數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組的CIAKI發(fā)生率為1.96%(1/51)，顯著高于對照組的16.33%(8/49)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；介入診療后30d的臨床隨訪結(jié)果顯示，2組患者次要研究終點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組于術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高2例，皮疹與胃腸道反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%(4/51)，對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)與肌痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%(2/49)，組間比較2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 本研究初步證實(shí)，瑞舒伐他汀對DM合并輕中度CKD且應(yīng)用利尿劑高危患者發(fā)生CIAKI風(fēng)險(xiǎn)具有較好的效果，且安全性有保障，這對臨床上預(yù)防此類患者發(fā)生CIAKI具有一定指導(dǎo)意義。

瑞舒伐他??；對比劑腎??；糖尿??；慢性腎功能不全；利尿劑

對比劑腎病(contrast induced acute kidney injury，CIAKI)專指一種單純與碘對比劑(contrast media，CM)應(yīng)用相關(guān)的醫(yī)源性急性腎功能損害性疾病，且CIAKI通常發(fā)生于CM應(yīng)用后的72 h內(nèi)[1]。CIAKI的發(fā)生不僅很大程度上延長患者的住院時(shí)間，同時(shí)增加其住院期內(nèi)不良事件發(fā)生率，而且增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前臨床已將CIAKI界定為繼腎臟血流灌注減少和腎毒性藥物之后的醫(yī)源性腎衰竭的第三大誘因。同時(shí)，隨著冠脈介入技術(shù)的不斷發(fā)展及臨床應(yīng)用的大范圍推廣，接受CM處理的病例數(shù)量也較既往明顯增加[3]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[4]，在接受介入治療的患者當(dāng)中，其腎功能正常者的術(shù)后CIAKI發(fā)生率非常低，約為1%，而一旦合并有糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性腎功能不全(chronic kidney disease，CKD)、急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)、高齡或是在不得不應(yīng)用具有腎損害性藥物的情況下，CIAKI發(fā)生率則會顯著升高。其中的CKD更是成為了被國際公認(rèn)的高危因素，尤其是DM合并CKD的患者，有報(bào)道稱其在經(jīng)CM處理后的CIAKI發(fā)生率可高達(dá)50%[5]。故針對此部分高危患者臨床有必要重視其CIAKI 預(yù)防策略的研究。就當(dāng)前臨床對CIAKI的預(yù)防現(xiàn)狀，主要包括盡量避免應(yīng)用具有腎毒性的藥物、減少CM用量以及在圍術(shù)期開展水化療法等，其中僅水化療法的療效相對確切，但因易受心功能的影響故在部分患者的應(yīng)用中受到限制[6]。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在2012年頒布的《歐洲介入指南》已將他汀類藥物納入到了CKD患者CIAKI的1A類預(yù)防用藥目錄[7]。為探明他汀類藥物對DM合并輕中度CKD且應(yīng)用利尿劑的兼具多重高危因素患者是否仍具有控制CIAKI風(fēng)險(xiǎn)的作用，浙江省湖州市中心醫(yī)院于近年內(nèi)針對收治的此類患者應(yīng)用瑞舒伐他汀開展了臨床研究，現(xiàn)對相關(guān)病例資料回顧分析并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院內(nèi)分泌科于2013年5月～2015年6月收治的100例擬行冠狀動脈或外周血管介入診治的2型DM合并輕、中度CKD(Ⅱ、Ⅲ期)患者作為本研究對象，所有患者均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，均簽署關(guān)于本研究的知情同意書，同時(shí)獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>75歲的患者；②對他汀類藥物及碘對比劑過敏或不能耐受者以及具有諸如腎動脈狹窄而不能接受造影檢查者；③1型DM患者以及CKD 1期及4期以上患者；④接受本次診治前48 h內(nèi)使用過二甲雙胍者以及2周內(nèi)使用過任何他汀類藥物或前列腺素E1、氨茶堿、冠心蘇合丸等藥物者或接受過應(yīng)用CM的相關(guān)檢查者；⑤合并有酮癥酸或乳酸酸中毒者；⑥合并明顯心、肝、甲狀腺功能異常及血脂水平異常者，如急性ST段抬高型心肌梗死、NYHA分級Ⅳ級且不能平臥24h以上、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)達(dá)到或超過正常值的上限3倍以及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平低于1.82mmol/L(70mg/dL)等情況。在結(jié)合患者自身意愿的基礎(chǔ)上采用隨機(jī)分組系統(tǒng)RandA1.0將該100例患者分為觀察組與對照組，其中觀察組51例，對照組49例。組間比較2組患者的性別、年齡、病情背景診治前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及診治過程中除瑞舒伐他汀以外的其他處理方式等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有在該層面上的可比性。見表1。

表1 2組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者在入院后均給予阿司匹林口服，300 mg/d，服用至術(shù)后1月改為100 mg/d，長期服用，同時(shí)于圍術(shù)期常規(guī)應(yīng)用利尿劑。觀察組給予瑞舒伐他汀頓服，每晚服用1次，10 mg/次，至少需服用2次后再進(jìn)行診療手術(shù)，術(shù)后持續(xù)服用3 d，瑞舒伐他汀總服用天數(shù)不低于5 d。對照組在術(shù)前至術(shù)后3 d內(nèi)均未服用任何他汀類藥物。在接受CM處理3 d后，2組患者均可應(yīng)用他汀類藥物，且不限制具體用藥種類。造影、CM應(yīng)用以及最后的介入治療等程序均按對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法與步驟操作即可，對具體術(shù)式以及手術(shù)時(shí)間也均不作限制；2組患者術(shù)中的CM處理均采用碘克沙醇；是否對患者開展水化療法由主治醫(yī)師自定，若決定開展則統(tǒng)一按如下方案進(jìn)行：從術(shù)前2～12 h至術(shù)后6～24 h內(nèi)采用0.9%NaCl對患者實(shí)施靜滴，并將液體速度控制在1.0～1.5 mL/(kg·h)的范圍內(nèi)。

1.2.2 效果評價(jià)：確立主、次2個研究終點(diǎn)，其中主要研究終點(diǎn)即考察2組患者的CIAKI發(fā)生率，發(fā)生CIAKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：介入診治術(shù)過程中，患者接受CM處理后的3 d內(nèi)其血清肌酐(creatinine，SCr)較基線絕對值升高≥0.5 mg/dL(≥44.2 μmol/L)，或SCr水平較基線升高≥25%。次要研究終點(diǎn)即本次診療30 d后的臨床復(fù)合終點(diǎn)，主要包括3項(xiàng)，分別為NYHA分級較入院時(shí)惡化1級以上、需接受透析或血液過濾治療以及全因死亡，具體其中任何一項(xiàng)或以上。此外，全程觀察并準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)2組患者在本次診療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的介入診治相關(guān)指標(biāo)基線及術(shù)后結(jié)果統(tǒng)計(jì) 組間比較2組患者的造影部位、造影顯示病變情況、冠脈介入治療患者比例、術(shù)中碘克沙醇用量以及SCr與eGFR的術(shù)前術(shù)后水平等項(xiàng)目數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者的介入診治相關(guān)指標(biāo)基線及術(shù)后結(jié)果統(tǒng)計(jì)Tab.2 Result of related basic indicators of intervention diagnosis and post-operation in two groups

2.2 2組患者的主、次要研究終點(diǎn)情況比較 觀察組的CIAKI發(fā)生率為1.96%(1/51)，顯著低于對照組的16.33%(8/49)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.297，P<0.05)；介入診療后30d的臨床隨訪結(jié)果顯示，2組患者次要研究終點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者次要研究終點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的組間比較[n(%)]Tab.3 Comparison of secondary outcomes between two groups[n(%)]

2.3 2組患者在本次診療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組于術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高2例，皮疹與胃腸道反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%(4/51)，對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)與肌痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%(2/49)，組間比較2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.627，P>0.05)。

3 討論

作為一種醫(yī)源性疾病，CIAKI發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素綜合相關(guān)文獻(xiàn)資料主要包括以下幾個方面：①介入診治術(shù)前患者合并有CKD，有研究認(rèn)為CKD可能是誘發(fā)CIAKI的最大危險(xiǎn)因素[10]；②合并DM，可能與DM患者其機(jī)體的自我微循環(huán)調(diào)節(jié)能力不同程度受損，繼而導(dǎo)致腎小管長期處于缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)；③利尿劑的應(yīng)用，應(yīng)用利尿劑可致使患者腎髓質(zhì)的缺血缺氧狀態(tài)加重，腎功能將因此惡化，故CIAKI發(fā)生率增加；④CM的應(yīng)用，在造影診療術(shù)中，CIAKI的發(fā)生率可隨CM用量的增多而升高，國外的相關(guān)研究提示[11]，當(dāng)CM劑量<100mL時(shí)CIAKI的發(fā)生率較低；⑤高齡，隨著年齡的增加人的腎臟功能代償能力將會逐漸變差，再加上老年人易合并DM以及多支血管病變等危險(xiǎn)因素，故CIAKI風(fēng)險(xiǎn)相對較高；⑥心功能不全，此類患者其腎灌注量明顯偏少，以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，可致使腎血管內(nèi)皮縮血管物質(zhì)的分泌增多，相反舒血管物質(zhì)的分泌量減少，血管阻滯導(dǎo)致腎血流量減少。本研究的對照組患者在術(shù)前至術(shù)后3 d內(nèi)均未服用任何他汀類藥物的情況下其CIAKI 的發(fā)生率為 19.51%，顯著高于國內(nèi)報(bào)道的0.6%～2.3%[12]，可能與本研究入選患者同時(shí)合并了上述因素中的DM、CKD以及同時(shí)應(yīng)用了利尿劑等多項(xiàng)高危因素有關(guān)，且該3項(xiàng)因素還可能彼此影響并促進(jìn)，故CIAKI 發(fā)生率明顯升高。

國外相關(guān)的最新臨床研究表明[13]，介入診療術(shù)前短期內(nèi)應(yīng)用他汀類藥物可有效預(yù)防術(shù)后急性腎功能損傷的發(fā)生。同時(shí)目前也有不少報(bào)道均提示除水化療法可對CIAKI發(fā)生率起到較好的控制效果外，他汀類藥物的應(yīng)用甚至可將CIAKI的發(fā)生率減少90%左右[14]。如Toso[15]等的研究資料顯示，在介入診療前給予他汀類藥物治療可顯著減少CIAKI及心血管事件的術(shù)后發(fā)生率。Maioli[16]等也通過一項(xiàng)回顧性分析證實(shí)了他汀類藥物在CIAKI發(fā)生率的控制方面具有確切效果。本研究所采用的瑞舒伐他汀是目前國內(nèi)調(diào)脂作用最強(qiáng)的他汀類藥物，為三羥基三甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶的抑制劑，其可以通過對HMG-CoA向甲基戊酸鹽(MVA)轉(zhuǎn)化過程發(fā)揮抑制作用，從而降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白。除了降脂作用比較強(qiáng)外，瑞舒伐他汀還具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗腫瘤、預(yù)防癡呆和腦卒中、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗血栓形成、抑制系膜細(xì)胞增殖、腎保護(hù)等作用。其中，瑞舒伐他汀對腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制如下[17]：其可以通過減少氧化應(yīng)激作用，上調(diào)一氧化氮合酶合成，增加一氧化氮生物利用度，從而可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減少氧自由基的合成，減少多肽-內(nèi)皮素-1(ET-1)和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平，從而改善內(nèi)皮功能，減少應(yīng)用CM后腎血管收縮造成的腎臟損害作用；同時(shí)，其還可以通過抑制超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)介導(dǎo)的炎癥因子的分泌、細(xì)胞黏附分子(ICAM-1)的上調(diào)和趨化作用，而發(fā)揮抗炎作用。有研究報(bào)道，應(yīng)用小劑量瑞舒伐他汀即可明顯降低DM患者的血管炎性反應(yīng)，且其效應(yīng)獨(dú)立于他汀藥物的調(diào)脂作用。

本研究結(jié)果表明，給予低劑量的瑞舒伐他汀治療(10 mg/d，連續(xù)服用≥5 d)可顯著降低DM合并輕中度CKD且應(yīng)用利尿劑高危患者CIAKI的發(fā)生率(觀察組為1.96%，對照組為16.33%，χ2=6.297，P<0.05)，進(jìn)一步驗(yàn)證了他汀類藥物可有效預(yù)防CIAKI的觀點(diǎn)。另外，本研究還對入選患者進(jìn)行30 d的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組患者NYHA分級較入院時(shí)惡化1級以上、需接受透析或血液過濾治療以及全因死亡等次要研究終點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但從單一事件的發(fā)生率來看，觀察組患者的心功能惡化水平以及需接受透析或血液過濾治療的患者比例均略高于對照組，但考慮目前并無關(guān)于瑞舒伐他汀具明顯心功能保護(hù)作用的報(bào)道，故本次結(jié)果考慮或許與研究樣本量不大有關(guān)。最后，本研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%(4/51)，與對照組的4.08%(2/49)比較差異也并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示瑞舒伐他汀在DM合并輕中度CKD且應(yīng)用利尿劑高?；颊咧械膽?yīng)用有足夠的安全保障。

綜上所述，瑞舒伐他汀對DM合并輕中度CKD且應(yīng)用利尿劑高?；颊甙l(fā)生CIAKI風(fēng)險(xiǎn)具有較好的效果，且安全性有保障，這對臨床上預(yù)防此類患者發(fā)生CIAKI具有一定指導(dǎo)意義。但這種保護(hù)作用是否與瑞舒伐他汀的使用劑量具有一定相關(guān)性，本課題組擬在后續(xù)工作中采用大樣本的前瞻性研究進(jìn)行深入探討。

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(編校：王儼儼)

Rosuvastatin control CIAKI risk on diabetic patients with mild to moderate CKD and diuretics at high risk

ZHENG Shu-yingΔ, YAO Jian-ping, LI Shun-bin, ZHOU Xiao-hui

(Department of Endocrinology, Zhejiang Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo assess the application of rosuvastatin control contrast induced acute kidney injury (CIAKI) risk on diabetes mellitus (DM) patients with mild to moderate chronic kidney disease (CKD) and diuretics at high risk.MethodsOne hundred T2DM patients with mild to moderate CKD scheduled for coronary or peripheral vascular interventional diagnosis selected from May 2013 to June 2015 in endocrinology department of Zhejiang Huzhou Central Hospital and perioperative routine use of diuretics were randomly divided into observation group (51 cases) and control group (49 cases). The observation group received rosuvastatin at draught of night, 10mg per time and needed to take at least 2 times and then performed medical surgery, after surgery, continued to receive rosuvastatin for 3 d, and the total number of days taking rosuvastatin were not less than 5 d; control group not received any statins pre-and post-operation.ResultsThe angiographic site, angiography showed lesions, the proportion of patients with coronary interventional therapy, iodixanol dosage during and preoperative and postoperative levels of SCr and eGFR and other project data between two groups were compared with no significant difference. The CIAKI incidence in observation group was 1.96% (1/51), which was significantly lower than that in control group of 16.33% (8/49) (P<0.05). The clinical follow-up after interventional treatment 30d results showed that secondary end points between two groups groups related to the project data surgery was not statistically significant. There were 2 cases with transaminases elevating, 1 case with rash and 1 case with gastrointestinal reactions, the adverse reactions rate was 7.84% (4/51) and 1 case with gastrointestinal reactions, 1 case with myalgia in control group, the adverse reactions rate was 4.08% (2/49), there was no significant difference between two groups.ConclusionThis preliminary study demonstrates that rosuvastatin has the good efficacy on the DM patients with mild to moderate CKD received diuretics at high risk with security, which has the certain significance to control CIAKI.

rosuvastatin; contrast induced acute kidney injury; diabetes mellitus; chronic kidney disease; diuretics

鄭淑鶯，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌，E-mail：zjhzzsying@126.com。

R587.1；R692.9

A

1005-1678(2015)12-0139-04