高凡欽,胡忍樂(lè)

(西安力邦醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司，陜西 西安 710065)

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ICP-MS測(cè)定丁酸氯維地平脂肪乳注射液中12種元素的遷移量研究

高凡欽Δ,胡忍樂(lè)

(西安力邦醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司，陜西 西安 710065)

目的 建立電感耦合等離子體質(zhì)譜(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)法并測(cè)定丁酸氯維地平脂肪乳注射液的包裝材料向注射液中12種元素的遷移量。方法 碳化-氧化法消解，采用內(nèi)標(biāo)法，建立ICP-MS方法測(cè)定丁酸氯維地平脂肪乳注射液中12種元素的遷移量。結(jié)果 各元素線性關(guān)系良好(r>0.9995)，方法準(zhǔn)確度、精確度和穩(wěn)定性均達(dá)到要求。加標(biāo)回收率分別在81.3%～119.0%之間。結(jié)論 所選擇的包裝材料與丁酸氯維地平脂肪乳注射液具有較好的相容性，其向注射液中遷移的元素有Na、K、Sb和Ba，遷移量符合要求。

丁酸氯維地平脂肪乳注射液；包裝材料；電感耦合等離子體質(zhì)譜法；遷移量

直接接觸藥品的包裝容器系統(tǒng)在藥品的生產(chǎn)、使用中起到對(duì)活性物質(zhì)或制劑的保護(hù)作用，另外包裝系統(tǒng)的功能性、安全性、相容性是對(duì)其的基本要求[1-3]。藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究一直是藥品監(jiān)管當(dāng)局高度關(guān)注的問(wèn)題，為了科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥品與包裝系統(tǒng)相容性研究工作，確保藥品安全，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)了直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編(簡(jiǎn)稱YBB標(biāo)準(zhǔn))[4]，并組織制定了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[5]和《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(網(wǎng)站征求意見(jiàn)稿)》[6]分別于2012年和2013年頒布。注射液給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)性最高的品種之一[5, 7]。

在上述指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，本文建立了用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)檢測(cè)與丁酸氯維地平脂肪乳注射液直接接觸的中性硼硅玻璃模制注射劑瓶和溴化丁基膠塞向注射液中遷移的12種元素的方法，并對(duì)3批包裝材料向1批丁酸氯維地平脂肪乳注射液中遷移的12種元素進(jìn)行定量分析，為本公司研發(fā)的丁酸氯維地平脂肪乳注射液選擇合適的包裝材料提供了科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也為相關(guān)的包裝材料相容性研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑 Varian 820-ICP-MS電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(美國(guó)Varian 公司)；試驗(yàn)用水為18.2 MΩ·cm的MilliQ超純水，濃硝酸(優(yōu)級(jí)純，四川西隴化工有限公司，批號(hào)140218)，濃硫酸(優(yōu)級(jí)純，成都市科龍化工試劑廠，批號(hào)101309130)，過(guò)氧化氫(優(yōu)級(jí)純，天津科密，批號(hào)20140100)；標(biāo)準(zhǔn)溶液Na、Mg、Al、Si、Ca、K、Fe、As、Cd、Sb、Ba、Pb、Rh(內(nèi)標(biāo))濃度均為1 mg/mL，均購(gòu)自國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心；丁酸氯維地平脂肪乳注射液(本公司生產(chǎn)，批號(hào)1307201)；中性硼硅玻璃模制注射劑瓶(批號(hào)1303101、1303106、1303109)和溴化丁基膠塞(批號(hào)1303216、1303217、1303218,均購(gòu)自有法定資質(zhì)的公司)。

1.2 方法

1.2.1 樣品消解和樣品溶液的配制：丁酸氯維地平脂肪乳注射液中含有大豆油，屬于難消解樣品，參考相關(guān)文獻(xiàn)[8-11]，本試驗(yàn)采用多步消解的方法：精密量取該注射液0.5 mL于50 mL聚四氟乙烯燒杯中，并將燒杯置于電熱板上，溫度設(shè)置為120 ℃，開始加熱至燒杯中溶液近干時(shí)，定量加入3.0 mL濃硝酸，搖勻，于120 ℃下加熱30 min；定量加入0.5 mL濃硫酸，搖勻，于150 ℃下加熱30 min；再定量加入3 mL 30%過(guò)氧化氫，搖勻，于150 ℃下加熱30 min。取下燒杯冷卻至室溫，將澄清消解液轉(zhuǎn)移至25 mL的容量瓶中，加入銠標(biāo)準(zhǔn)溶液使其濃度為10 ng/mL，用2%(V/V)的硝酸溶液稀釋，定容，搖勻。其他2批和空白溶液同法消解。

1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制：吸取多元素標(biāo)準(zhǔn)溶液，用2%的硝酸將混合標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋成系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。Na、Mg和Al的濃度為0.00、25.00、50.00、250.00、1250.00、2500.00 ng/mL；Si、Ca、K和Fe的濃度為0.00、50.00、100.00、500.00、2500.00、5000.00 ng/mL；As、Cd、Sb、Ba和Pb的濃度為0.00、1.00、2.00、10.00、50.00、100.00 ng/mL；標(biāo)準(zhǔn)溶液系列含銠10 ng/mL。

1.2.3 ICP-MS儀器工作條件：該型號(hào)儀器的90°偏轉(zhuǎn)離子透鏡能夠以較高效率將離子會(huì)聚到雙離軸四極桿中，具有極高的離子提取效率，靈敏度顯著提高。儀器工作參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 ICP-MS工作參數(shù)Tab.1 Operating parameters of ICP-MS

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)工作曲線制定與數(shù)據(jù)處理：待儀器穩(wěn)定后，測(cè)定配制好的系列濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液，以目標(biāo)元素的計(jì)數(shù)量與內(nèi)標(biāo)元素的計(jì)量數(shù)之比為縱坐標(biāo)、目標(biāo)元素濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，丁酸氯維地平脂肪乳注射液中金屬元素的遷移量、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差等用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。含平行樣的樣品，結(jié)果取其平均值。

1.2.5 檢出限和定量限測(cè)定：以2%(V/V)硝酸的消解溶液為試劑空白，待儀器充分預(yù)熱后開始測(cè)試，連續(xù)測(cè)試11次，測(cè)量試劑空白標(biāo)準(zhǔn)偏差的3倍得到方法檢出限，測(cè)量試劑空白標(biāo)準(zhǔn)偏差的10倍得到方法定量限。

1.2.6 加標(biāo)回收率測(cè)定：精密量取丁酸氯維地平脂肪乳注射液溶液(注射瓶批號(hào)1303101；膠塞批號(hào)1303216)0.5 mL 9份，分別置于50 mL的聚四氟乙烯燒杯中，依次加入多元素標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，按1.2.1方法進(jìn)行處理，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各元素回收率。

1.2.7 精密度測(cè)定：取1.2.5項(xiàng)下的溶液，依法重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算方法精密度。

1.2.8 樣品測(cè)定：根據(jù)建立好的分析方法，測(cè)定正放和倒置樣品中各元素遷移量。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)工作曲線范圍、檢出限和定量限測(cè)定 標(biāo)準(zhǔn)工作曲線范圍、檢出限和定量限見(jiàn)表2。該方法靈敏，檢出限低，元素相關(guān)系數(shù)均大于0.9995，符合分析要求。

表2 方法檢出限及線性范圍Tab.2 Detection limit and linear range of the method

2.2 加標(biāo)回收率測(cè)定 加標(biāo)回收率見(jiàn)表3。低、中、高3種濃度溶液，加標(biāo)回收率分別為81.3%～119.0%，89.7%～100.2%，97.8%～101.8%。

表3 樣品加標(biāo)回收率Tab.3 Recoveries of standard additives

“/”表示檢測(cè)值低于檢出限

2.3 精密度測(cè)定 精密度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4。加標(biāo)低、中、高濃度RSD最大值分別為8.09%，4.90%和2.56%。

表4 方法精密度試驗(yàn)結(jié)果(n=3)Tab. 4 Accuracy of the method(n=3)

2.4 樣品元素遷移量測(cè)定 樣品元素遷移量測(cè)定見(jiàn)表5。

表5 丁酸氯維地平脂肪乳注射劑中12種元素的遷移量Tab.5 Migration contents of 12 elements in clevidipine injectable emulsion

“/”表示檢測(cè)值低于檢出限

3 討論

ICP-MS在測(cè)定化學(xué)元素時(shí)，目標(biāo)元素的信號(hào)一般均受到體系中共存元素或基體元素的抑制或增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為基體效應(yīng)。消除基體效應(yīng)的常用方法包括優(yōu)化儀器工作條件、選擇合適的內(nèi)標(biāo)元素、標(biāo)準(zhǔn)和樣品溶液的基體匹配、稀釋等[12-13]。本研究采用加標(biāo)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度和精密度，結(jié)果符合分析要求。

本研究中所選擇的包裝材料向藥品中遷移的元素有Na、K、Sb和Ba，其中Na和K是人體必需元素毒性較小，而Sb和Ba的遷移量符合《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(網(wǎng)站征求意見(jiàn)稿)》[6]要求，因此所選的包裝材料與丁酸氯維地平脂肪乳注射液有較好的相容性。As的高、中、低3種濃度的加標(biāo)回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差在12種元素中均是最大的，可能是因?yàn)樗幤分泻新仍?，?duì)As的測(cè)定有干擾[14]。

致謝實(shí)驗(yàn)測(cè)試過(guò)程中得到了西北大學(xué)大陸動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室袁洪林教授的幫助，在此表示衷心感謝!

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(編校：王冬梅)

Study on migration contents of twelve elements in clevidipine injectable emulsion by inductively coupled plasma mass spectrometry

GAO Fan-qinΔ,HU Ren-le

(Xi’an Libang Pharmaceutical Technology Company, Xi’an 710065, China)

ObjectiveTo establish inductively coupled plasma mass spectrometry(ICP-MS) method and determine the migration contents of twelve elements in clevidipine injectable emulsion direct contact with packaging materials.MethodsClevidipine injectable emulsion were digested by carbonization-oxidation. Based on internal standard method, migration contents of twelve elements in digested sample solutions were analyzed by ICP-MS.ResultsThe linear correlative coefficients for twelve elements were higher than 0.9995. The accuracy, precision and stability of the method were detected, all of which conformed to the analysis standard. The recoveries were in the range of 81.3%～119.0%. ConclusionThe packaging materials have good compatibility with injectable emulsion, and migration contents of Na、K、Sb and Ba of twelve elements meet the requirements.

clevidipine injectable emulsion;packaging materials;ICP-MS; migration contents

高凡欽，男，碩士，實(shí)驗(yàn)員，研究方向：藥物分析及藥物與包裝材料相容性，E-mail：gxugfq@sina.com。

R927

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1005-1678(2015)03-0176-03