郭虹,祁冉,鄭玉峰,高磊

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院 消化內科，河南 洛陽 471023)

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直腸應用吲哚美辛栓劑對ERCP術后患者高淀粉酶血癥及胰腺炎的預防作用

郭虹,祁冉,鄭玉峰,高磊

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院 消化內科，河南 洛陽 471023)

目的 觀察直腸應用吲哚美辛栓劑對預防內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic rectrograde cholangiopancreatography，ERCP)術后高淀粉酶血癥、胰腺炎的作用。方法 2012年8月～2014年10月在河南科技大學第一附屬醫(yī)院的180例行ERCP的患者，隨機分為吲哚美辛組、生長抑素組和對照組各60例，觀察患者ERCP術前、術后3h、術后24h血清淀粉酶情況及術后高淀粉酶血癥、胰腺炎的發(fā)生率。結果 3組患者術前血淀粉酶無統(tǒng)計學差異，且術后3 h血淀粉酶也無明顯差異。對照組術后24 h的血淀粉酶為(228.50±121.72)U/L，顯著高于吲哚美辛組的(94.09±68.45)U/L(P<0.01)，較生長抑素組(76.53±74.47)U/L升高(P<0.05)，吲哚美辛組和生長抑素組術后血淀粉酶比較，差異無統(tǒng)計學意義。對照組術后3、24 h血淀粉酶均較術前明顯升高(P<0.01)，吲哚美辛組、生長抑素組術后3 h血淀粉酶較術前升高(P<0.05)，但術后24 h血淀粉酶與術前相比，差異無統(tǒng)計學意義；吲哚美辛組、生長抑素組ERCP術后高淀粉酶血癥的發(fā)生率分別為10.00%，11.67%，顯著低于對照組的35.0%(P<0.01)。吲哚美辛組術后胰腺炎的發(fā)生率為3.33%，較對照組15%降低(P<0.05)，與生長抑素組的5.00%比較，差異無統(tǒng)計學意義。結論 直腸應用吲哚美辛可以預防ERCP術后急性胰腺炎的發(fā)生，與靜脈應用生長抑素效果相當，且方便、經濟、安全。

吲哚美辛；內窺鏡逆行性胰膽管造影術；術后；高淀粉酶血癥；胰腺炎

內鏡下逆行膽胰管造影術(endoscopic rectrograde cholangiopancreatography，ERCP)是一種臨床常用的膽胰疾病診斷和治療方法，有微創(chuàng)、不開刀、患者痛苦小的優(yōu)點，在胰膽管疾病微創(chuàng)治療中占有越來越重要的地位。但ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)一直是ERCP術后最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為3%～5%[1-2]，在一些高危人群中可高達30%以上[3]，極少數(shù)可出現(xiàn)急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatisis，SAP)，甚至危及生命[4]。因此，降低ERCP術后胰腺炎的發(fā)生率，減輕其嚴重程度一直是國內外學者努力和關注的焦點[5-6]。近年來，有報道非甾體類抗炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)能夠降低內鏡術后血淀粉酶，預防胰腺炎的發(fā)生，但國內這方面的研究不多，本文將2012年8月～2014年10月在河南科技大學第一附屬醫(yī)院行ERCP的患者作為研究對象，于ERCP術后預防性直腸應用吲哚美辛栓，并對其預防胰腺炎的有效性和安全性進行評價，以期為臨床用藥提供理論證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月～2014年10月在河南科技大學第一附屬醫(yī)院住院行ERCP的患者共180例，其中男107例，女73例，年齡19～91歲，平均年齡(61.89±18.68)歲，其中診斷膽總管結石154例，膽管癌15例，胰頭癌1例，十二指腸乳頭癌3例，膽總管狹窄4例，膽道支架置入術3例。

1.2 入選標準 ①年齡大于18歲；②經ERCP或CT等檢查確診需行ERCP治療的；③術前血常規(guī)、血凝、血清淀粉酶均正常；④能夠耐受十二指腸鏡檢查的患者。排除標準：①有NASIDs應用禁忌癥(包括凝血機制不全、消化性潰瘍、腎功能不全的患者)；②急、慢性胰腺炎患者；③有嚴重的心肝腎等疾??；④妊娠期或哺乳期婦女。所有患者自愿參加本實驗，并簽署知情同意書，本研究經河南科技大學第一附屬醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.3 方法 將180例患者隨機分為吲哚美辛組、生長抑素組和對照組各60例。吲哚美辛組：男33例，女27例，平均年齡(65.08±21.34)歲，ERCP術后立即給予吲哚美辛栓(湖北東信藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H42021462)100 mg肛門塞入；生長抑素組：男34例，女26例，平均年齡(60.92±18.79)歲，術后立即給予3 mg生長抑素(北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字H20054016)加入48 mL生理鹽水中，微量泵持續(xù)靜脈泵入(泵速4 mL/h)至術后24 h；對照組：男29例，女31例，平均年齡(60.67±16.54)歲，ERCP術后不應用抑制胰腺分泌的藥物。3組患者性別及年齡無統(tǒng)計學差異。術前禁食水8 h，術前30 min肌肉注射鹽酸哌替啶50 mg、地西泮5 mg、消旋山莨菪堿10 mg，造影劑選用碘普羅胺300(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產，國藥準字：H20100498)，電子十二指腸鏡選用PENTAX ED-3490TK型。ERCP術后常規(guī)給予禁食水、補液、抑酸、抗感染、支持等綜合治療。

1.4 觀察指標 分別于術前、術后3 h、術后24 h檢測血清淀粉酶，觀察患者腹痛、惡心、嘔吐等癥狀的發(fā)生情況，評估高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生率。按照由Cotton等[7]制定的關于ERCP術后并發(fā)癥的共識：ERCP術后出現(xiàn)持續(xù)性的胰腺炎相關性腹痛并持續(xù)至術后24 h以上，同時伴有血清淀粉酶超過正常值上限3倍以上(300 U/L)時，即可診斷ERCP術后胰腺炎[7]。

2 結果

2.1 術后血清淀粉酶檢測 3組患者術前血淀粉酶無統(tǒng)計學意義，對照組術后24 h的血淀粉酶為(228.50±121.72)U/L，較吲哚美辛組(94.09±68.45)U/L明顯升高(P<0.01)，較生長抑素組(76.53±74.47)U/L升高(P<0.05)，吲哚美辛組和生長抑素組術后血淀粉酶比較，差異無統(tǒng)計學意義。對照組術后3、24 h血淀粉酶均較同組術前明顯升高(P<0.01)，吲哚美辛組、生長抑素組術后3 h血淀粉酶較同組術前升高(P<0.05)，但術后24 h血淀粉酶逐漸穩(wěn)定，與術前相比，差異無統(tǒng)計學意義。提示直腸應用吲哚美辛栓、靜脈應用生長抑素可以預防ERCP術后血清淀粉酶升高，見表1。

表1 3組患者術前、術后3 h、術后24 h血清淀粉酶水平比較Tab.1 Comparison of serum amylase levels among pre-ERCP, 3 and 24 hours after operation

**P<0.01，*P<0.05，與對照組比較，compared with control group；##P<0.01，#P<0.05，與同組術前相比，compared with the same group before treatment

2.2 術后高淀粉酶血癥與胰腺炎的發(fā)生率 3組共發(fā)生高淀粉酶血癥34例，其中吲哚美辛組出現(xiàn)6例，生長抑素組7例，對照組21例，吲哚美辛組和生長抑素組ERCP術后高淀粉酶血癥的發(fā)生率(10.00%，11.67%)，顯著低于對照組35.00%(P<0.01)。3組共發(fā)生急性胰腺炎14例，總發(fā)生率為7.80%，其中吲哚美辛組出現(xiàn)2例，生長抑素組3例，對照組為9例，吲哚美辛組術后急性胰腺炎的發(fā)生率(3.33%)較對照組(15.00%)降低(P<0.05)，與生長抑素組(5.00%)比較無統(tǒng)計學意義，見表2。ERCP術后發(fā)生高淀粉酶血癥、急性胰腺炎的患者均給予禁食水、胃腸減壓、補液、抑酸、生長抑素靜脈泵入(用法同前)等治療，病情逐漸好轉，無1例發(fā)生急性重癥胰腺炎、穿孔等并發(fā)癥。

表2 3組患者ERCP術后高淀粉酶血癥與胰腺炎發(fā)生率的比較[n(%)]Tab.2 Comparison of hyperamylasemia and pancreatitis incidences post-ERCP among three groups[n(%)]

**P<0.01，*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

血清淀粉酶是急性胰腺炎的重要診斷指標之一，它通常在ERCP術后3～4 h升高，24～48 h恢復正常。由于ERCP操作時刺激Oddis括約肌痙攣，或感染、反復插管造成機械性損傷，十二指腸乳頭水腫，造成膽汁或胰液反流，容易導致PEP的發(fā)生。如何降低PEP的發(fā)生率一直是臨床研究的熱點之一。Tenner S[8]推薦ERCP術后經乳頭放置胰管支架或經直腸給予非甾體類抗炎藥(雙氯芬酸或吲哚美辛)，可降低高危病人出現(xiàn)ERCP術后急性胰腺炎的風險。

為了降低PEP的發(fā)生，臨床一直在努力尋找藥理學防治策略。根據(jù)胰腺炎的發(fā)病機制，藥物預防胰腺炎主要有4大類：減少胰腺炎分泌、抑制胰酶激活、阻斷炎癥瀑布效應及降低Oddi括約肌壓力。目前臨床應用較多為生長抑素及其類似物如奧曲肽，大多臨床隨機對照試驗表明其對預防PEP有效[9-10]，但國外有臨床薈萃分析[11]顯示生長抑素對預防ERCP術后胰腺炎無效，且其用藥成本較高，給藥途徑及給藥劑量仍存在很大爭議。大量研究[12-13]認為胰蛋白酶活性抑制劑如萘莫司他、加貝酯、烏司他丁等，可以通過胰蛋白酶及細胞外間質中胰蛋白酶的激活，減少PEP的發(fā)生并減輕其嚴重度，但有Meta分析[14-15]顯示蛋白酶抑制劑用于減少PEP發(fā)生的療效并不確定，且使用劑量、給藥途徑有待進一步研究。硝酸甘油具有松弛平滑肌效應，能有效降低Oddi括約肌張力，避免痙攣的發(fā)生[16]。Ding等[17]的Meta分析認為，硝酸甘油能有效降低PEP的發(fā)生率，然而并不能降低中重度胰腺炎的發(fā)生率，分層分析提示舌下給藥途徑較經皮膚、局部用藥效果更好。另外，有報道顯示白細胞介素10、硫酸鎂、肝素、局部應用利多卡因、肉毒桿菌局部注射、胰高血糖素等在臨床也有一定的應用價值[18-22]，但尚沒有強有力的證據(jù)證明其在ERCP術后胰腺炎的有效性，其應用仍存在較大的爭議。

近年來，NSAIDs在ERCP術后胰腺炎的預防中的作用越來越引起了臨床關注，學者們就單獨使用吲哚美辛栓劑能否減少PEP 的發(fā)生，開展了多項隨機對照研究。NSAIDs是一類環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制活性藥物，是前列腺素、磷脂酶A2和中性粒細胞、內皮細胞相互作用的抑制劑，在炎癥反應初期阻斷炎癥因子瀑布效應，在抑制嚴重的炎癥反應包括急性胰腺炎中起到重要作用。最近一項臨床研究[23]中，602例高風險患者在ERCP術后立即隨機給予單劑量的吲哚美辛直腸用藥或安慰劑，結果直腸用藥組胰腺炎的發(fā)生率(9.2%)較安慰劑組(16.9%)要明顯降低。陳小微等[24]進行的一項薈萃分析，入選8個臨床研究，對關于吲哚美辛栓劑預防PEP的隨機對照研究進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛栓劑能有效預防PEP，術前0.5～2 h和術后給藥能明顯降低PEP的發(fā)生率，但術前30 min 內給藥的結果尚不肯定，吲哚美辛栓劑可以有效預防術后高淀粉酶血癥，減少中、重癥PEP發(fā)生率。郭志國[25]進行的一項Meta分析，共納入4篇文獻，共1422例患者，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛組與安慰劑比較，PEP及重癥PEP的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義，提示吲哚美辛可以預防PEP，在ERCP中廣泛預防性應用吲哚美辛能夠明顯減少PEP發(fā)生率，對ERCP術后重癥胰腺炎預防也有一定的效果。夏挺松等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛組ERCP術后胰腺炎發(fā)生率為10.0%，對照組ERCP術后胰腺炎發(fā)生率為33.3%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義。

本研究結果表明，吲哚美辛組患者術后24 h血清淀粉酶水平及術后高淀粉酶血癥、胰腺炎的發(fā)生率均明顯低于對照組，在預防PEP的效果與生長抑素組相當，無消化道反應。吲哚美辛栓劑血藥濃度高峰在用藥30～90 min 左右，半衰期為2 h。本研究采用術后立即直腸應用吲哚美辛栓劑的方式，可以在炎癥反應的初期達到藥物峰濃度，早期阻斷炎癥級聯(lián)反應，減輕胰腺組織的損傷。吲哚美辛栓劑直腸應用起效迅速、用藥方便、經濟、安全、不良反應少[27]，具有廣闊的應用前景。由于目前臨床上對PEP預防性用藥仍持懷疑態(tài)度，還需要開展更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗來證實以上結論。

[1] Cotton PB,Garrow DA,Gallagher J,et al.Risk factors for complications after ERCP:a multivariate analysis of 11,497 procedures over 12 years[J].Gastrointest Endosc,2009,70(1):80-88.

[2] Glomsaker T,Hoff G,Kvalφy JT,et al.Patterns and predictive factors of complications after endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J].BrJ Surg,2013,100(3):373-380.

[3] Bonzi M,Fiorelli EM,Gruppo D.indomethac in prevents post-ERCP pancreatitis in selected high-risk patients[J].Intern Emerg Med,2012,7(6):557-558.

[4] Dumonceau JM,Andriulli A,Deviere J,et al． European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline:prophylaxis of post-ERCP pancreatitis[J].Endoscopy,2010,42(6) :503-515.

[5] 王鑰，白飛虎，周毅.內鏡進行胰膽管造影術后胰腺炎的藥物預防[J].胃腸病學和肝病學雜志,2011,20(7):682-684.

[6] Kubiliun NM,Elmunzer BJ.Preventing pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J].Gastrointest Endosc Clin N Am,2013,23(4):769-786.

[7] Cotton PB,Lehman G,Vennes J,et al.Endoscopic sphincterotomy complications and their management:an attempt at consensus[J].Gastrointest,1991,37(3):383-393.

[8] Tenner S,Baillie J,Dewitt J,et al.American College of Gastroenterology guidelines：management of acute pancreatitis[J].Am J Gastroenterol,2013,108(9):1400-1415.

[9] Katsinelos P,Fasoulas K,Paroutoglou G,et al.Combination of diclofenac plus somatostatin in the prevention of post-ERCP pancreatitis:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Endoscopy, 2012,44(1):53-59.

[10] Zhang Y,Chen QB,Gao ZY,et al.Meta-analysis:octreotide prevents post-ERCP pancreatitis,but only at sufficient doses[J].Aliment Pharmacol Ther, 2009,29(11):1155-1164.

[11] Andriulli A,Leandro G,Federici T,et al.Prophylactic administration of somatostatin or gabexate does not prevent pancreatitis after ERCP:an updated meta-analysis[J].Gastrointest Endosc, 2007,65(4):624-32.

[12] Yoo YW, Cha SW,Kim A,et al.The Use of Gabexate Mesylate and Ulinastatin for the Prevention of Post-Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis[J].Gut Liver,2012,6(2):256-261.[13] Zhang ZF,Yang N,Zhao G,et al.Preventive effect of ulinastatin and gabexate mesylate on post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis[J].Chin Med J (Engl), 2010, 123(18):2600-2606.[14] Yuhara H,Ogawa M,Kawaguchi Y,et al.Pharmacologic prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopan cholangiopancreatography pancreatitis:protease inhibitors and NSAIDs in a meta-analysis[J].J Gastroenterol,2014,49(3):388-399.

[15] Seta T,Noguchi Y.Protease inhibitors for preventing complications associated with ERCP:an updated meta-analysis[J].Gastrointest Endosc,2011,73(4):700-706.

[16] 陳震，秦鳴放.內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的預防[J].中國中西醫(yī)結合外科雜志，2008，14(3)：302-303.

參考文獻

[17] Ding J,Jin X,Pan Y,et al.Glyceryl trinitrate for prevention of post-ERCP pancreatitis and improve the rate of cannulation:a meta-analysis of prospective,randomized,controlled trials[J].PLoS One,2013,8(10):e75645.

[18] Deviere J,Le Moine O,Van Laethem JL,et a1.Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J].Gastroenterology,2001,120(2):498-505.

[19] Fluhr G,Mayerle J,WeberE,et al.Pre-Study protocol MagPEP:a multicentre randomized controlled trial of magnesium sulphate in the prevention of post-ERCP pancreatitis[J].BMC Gastroenterol,2013,13:11.

[20] Raty S,Sand J,Pulkkinen M,et a1．Post-ERCP pancreatitis：reduction by routine antibiotics[J].Gastrointest Surg,2001,5(4):339-345.

[21] Sherman S,Blaut U,Watldns JL,et al.Does prophylattic administration of eorticosteroid reduce the risk and severity of post-ERCP pancreatitis：a randomized,prospective,multicenterstudy[J].Gastrointcst Endose,2003,58(1)：23-29.

[22] 顧超，鄒嘵平.ERCP術后胰腺炎的藥物預防進展[J].中華消化內鏡雜志，2006，6(23)：476-478.

[23] Elmunzer BJ,Scheiman JM,Lehman GA,et al.A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J].N Engl J Med 2012,366(15):1414-1422.

[24] 陳小微，陶麗萍，金抒清，等.不同時段給藥對吲哚美辛栓劑預防ERCP 術后胰腺炎的作用分析[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2013，30(10)：1135-1139.

[25] 郭志國.辛毅吲哚美辛直腸給藥預防ERCP 術后胰腺炎隨機對照試驗的Meta分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，22(4)：317-320.

[26] 夏挺松，劉鵬飛.直腸非甾體抗炎藥對ERCP 術后胰腺炎的預防作用[J].中華消化內鏡雜志，2010，27(6)：301-302.

[27] Otsuka T,Kawazoe S,Nakashita S,et al.Low-doserectal diclofenac for prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis:a randomized controlled trial[J].J Gastroenterol,2012,47(8):912-917.

(編校：王儼儼)

Preventive effect of indomethacin intrarectal application on pancreatitis and hyperamylasemia of post-ERCP patients

GUO Hong,QI Ran,ZHENG Yu-feng,GAO Lei

(Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

ObjectiveTo investigate the preventive effect of intrarectal application of indomethacin on hyperamylasemia and acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP).Methods180 patients who underwent ERCP were randomly divided into the indomethacin group, somatostatin group and control group.The serum amylase levels were measured before ERCP, 3 and 24 hours after the drug application.The incidences of post-ERCP hyperamylasemia and pancreatitis were observed.ResultsSerum amylase levels before and 3h after ERCP of three groups had no differences.The serm amylase levels of control group 24 h after ERCP (228.50±121.72) U/L was significantly higher than that of indomethacin group (94.09±68.45) U/L (P<0.01) and somatostatin group (76.53±74.47) U/L (P<0.05), while there was no difference between indomethacin group and somatostatin group.Compared with before ERCP, the serum amylase levels significantly increased in both control group 3 and 24h after ERCP (P<0.01), as well as in both indomethacin group and somatostatin group 3h after ERCP (P<0.05), but there were no apparent differences between pre-ERCP and 24 h after ERCP in both indomethacin group and somatostatin group.The incidences of post-ERCP hyperamylasemia in both indomethacin group and somatostatin group (10.00%, 11.67%) respectively was much lower than that in control groups (35.00%,P<0.01).The incidence of post-ERCP pancreatitis in indomethacin group (3.33%) was also lower than that in control group (15.00%,P<0.05), whlie there was no difference between indomethacin group and somatostatin group (5.00%).ConclusionThe intrarectal application of indomethacin can effectively prevent acute pancreatitis after ERCP, which has the same effect as intravenous application of somatostatin.It is also convenient, economic and safe.

indomethacin;endoscopic retrograde cholangiopancreatography;postoperation; hyperamylasemia; pancreatitis

郭虹,女,碩士，主治醫(yī)師，研究方向：消化內科疾病基礎及臨床研究，E-mail：guohongguohong@126.com。

R575.7

A

1005-1678(2015)03-0112-03