郭子煜，劉兆鵬

(山東大學(xué) 藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所 化學(xué)生物學(xué)教育部重點實驗室，山東 濟(jì)南 250012)

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小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑的抗腫瘤研究進(jìn)展

郭子煜，劉兆鵬Δ

(山東大學(xué) 藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所 化學(xué)生物學(xué)教育部重點實驗室，山東 濟(jì)南 250012)

血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)屬于受體型酪氨酸激酶超家族，在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。異常活化的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)可誘發(fā)包括癌癥在內(nèi)的眾多疾病，其主要受體VEGFR-2是血管生成的關(guān)鍵性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，已成為治療腫瘤的最有效靶點之一。如今，靶向抑制VEGFR-2的抗血管生成治療已成為癌癥治療最有效的臨床策略。本文根據(jù)結(jié)構(gòu)特征分類，簡要介紹了這幾類結(jié)構(gòu)中代表性的小分子VEGFR-2抑制劑的生物活性和臨床研究進(jìn)程。

抗腫瘤；抗血管生成；抑制劑；血管內(nèi)皮生長因子；血管內(nèi)皮生長因子受體；血管內(nèi)皮生長因子受體-2

血管生成在生物的生長，發(fā)育，繁殖以及傷口的愈合方面發(fā)揮重要作用，原發(fā)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移亦依賴血管生成，新生的腫瘤需要更多的血管來滿足自身代謝和增殖的需要，并通過血液循環(huán)向其他組織器官擴(kuò)散。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是誘導(dǎo)血管生成的主要因素之一。VEGF家族由VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E以及胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF )組成。血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)屬于酪氨酸激酶受體家族，其胞外區(qū)由7個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，中間被一段單一的跨膜區(qū)所隔離[1]。VEGFR分為3個亞型，分別為VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF與細(xì)胞表面的VEGFR結(jié)合，誘導(dǎo)VEGFR形成二聚體并使其磷酸化，進(jìn)而活化一系列與血管生成密切相關(guān)的胞內(nèi)信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長。VEGFR-2是誘導(dǎo)血管生成的主要因素，主要存在于血管內(nèi)皮，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞表面，介導(dǎo)幾乎所有已知細(xì)胞對VEGF的反應(yīng)，在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，增殖和遷移等生理反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR-2 在卵巢癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、髓母細(xì)胞瘤、惡性腸癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤組織中過度表達(dá)，通過調(diào)控腫瘤脈管系統(tǒng)向腫瘤組織提供營養(yǎng)。

小分子VEGFR-2抑制劑主要分成兩種類型：ATP競爭性抑制劑和非ATP競爭性抑制劑。兩者區(qū)別在于非ATP競爭性抑制劑通過額外的變構(gòu)結(jié)合位點與酪氨酸激酶結(jié)合，而非ATP結(jié)合位點，其激酶選擇性通常優(yōu)于ATP競爭性抑制劑，已上市的索拉菲尼屬于非ATP競爭性VEGFR-2抑制劑。由于酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點的三維結(jié)構(gòu)已為人們所熟知，目前已報道的VEGFR-2抑制劑多為ATP競爭性抑制劑，其與結(jié)構(gòu)高度保守的酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點結(jié)合來發(fā)揮抑制作用[3]。

隨著抗血管生成策略逐步成為癌癥治療的研究熱點，近年來已報道了大量的小分子VEGFR-2抑制劑，其中索拉菲尼、舒尼替尼等藥物已經(jīng)上市，此外還有許多小分子VEGFR-2抑制劑已進(jìn)入臨床研究階段。本文主要從結(jié)構(gòu)骨架類型，生物活性以及臨床研究等方面對近年來報道的小分子VEGFR-2抑制劑進(jìn)行概述。

1 喹啉類藥物

Cabozantinib(XL184, BMS-907351)是由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)的一種高效多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有良好的口服生物利用度，對VEGFR-2，肝細(xì)胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor，HGFR)及原癌基因Ret均有良好的抑制作用，IC50值分別為0.035 nM，1.3 nM和4.0 nM。結(jié)構(gòu)式見圖1。cabozantinib可引起MET和VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)，從而抑制腫瘤血管的生成與腫瘤擴(kuò)散。大鼠腫瘤生長模型實驗中，cabozantinib可顯著抑制腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡，展現(xiàn)出良好的抗癌活性。22例晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌參與的I期臨床試驗考察了cabozantinib在晚期腎癌治療中的耐受性和安全性，接受治療的7例患者癥狀部分緩解，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為12.9個月，中位總生存期(overall survival，OS)為15個月，常見不良反應(yīng)為乏力，惡心，腹瀉和食欲不正。研究結(jié)果顯示cabozantinib療效和安全性良好，且具有一定的耐受性，有望在腎細(xì)胞癌治療方面進(jìn)一步研究[4]。在144名去勢難治性前列腺癌患者參與的 II期臨床實驗中，cabozantinib組在骨掃描，骨生物標(biāo)志物，循環(huán)腫瘤細(xì)胞及疼痛方面可觀察到明顯的改善，63%的患者于6周后觀察到骨掃描反應(yīng)，57%的患者疼痛得到有效緩解，55%的患者停用麻醉性止疼藥，中位OS延長至10.8個月，優(yōu)于安慰劑組，結(jié)果表明cabozantinib有望在前列腺癌治療方面進(jìn)行更深的研究[5]。對甲狀腺髓樣癌患者的 III期臨床試驗結(jié)果顯示，給藥劑量為每日140 mg時，cabozantinib在甲狀腺髓樣癌的治療方面具有顯著的療效，且毒性較低，可使降血鈣素平均下降45%，使病情進(jìn)展延緩40%，風(fēng)險比為0.46(95%CI，0.31～0.69；P<0.001)，并可有效地提高中位PFS至11.2個月，而安慰劑組僅為4個月。常見不良反應(yīng)包括腹瀉，體質(zhì)量下降等。Cabozantinib已于2012年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除惡性局部或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌[6]。

圖1 喹啉類藥物cabozantinibFig.1 Quinoline drug cabozantinib

Lenvatinib (E7080) 是衛(wèi)材公司開發(fā)的一種新型高效口服多靶點抗血管生成抑制劑，對VEGFR-2和VEGFR-3的IC50值分別為4 nM和5.2 nM，其對血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β)也有較好的抑制作用，IC50值為4.6 nM。結(jié)構(gòu)式見圖2。體外實驗結(jié)果顯示，lenvatinib可有效地抑制VEGF和FGF介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的增殖和小管形成。在小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi)實驗表明，lenvatinib對VEGF和FGF介導(dǎo)的血管生成均有較強(qiáng)的抑制作用。裸鼠異種移植腫瘤模型中，lenvatinib顯示出高效的廣譜抗癌活性。一項27例晚期實體瘤患者參與的I期臨床試驗結(jié)果顯示，lenvatinib的最大耐受劑量為13 mg，每天2次，隔周給藥[7]。對轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行的I期臨床研究中，lenvatinib與everolimus聯(lián)合用藥取得了顯著的療效，推薦給II期臨床的治療方案為lenvatinib 18 mg和everolimus 5 mg(每天)[8]。另一項對非小細(xì)胞肺癌患者的I期臨床試驗考察了lenvatinib與carboplatin和paclitaxel聯(lián)合用藥的安全性和耐受性，研究結(jié)果顯示聯(lián)合給藥安全有效，并顯示聯(lián)合用藥中l(wèi)envatinib的最大耐受劑量為每次4 mg，每天2次[9]。 392例放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者參與的III期隨機(jī)雙盲臨床試驗對lenvatinib的療效進(jìn)行了評估，給藥方案為每天24 mg，28 d為一周期。Lenvatinib組的中位PFS為18.3個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于安慰劑組的3.6個月，其中從未接受過VEGFR靶向藥物治療的患者的中位PFS明顯高于接受過治療的患者，分別為18.7個月和15.1個月。常見不良反應(yīng)為高血壓，腹瀉和食欲不振等，但較為輕微。研究結(jié)果表明lenvatinib可有效改善放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者的PFS，且安全性良好。Lenvatinib已于2015年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性分化甲狀腺癌[10]。

圖2 喹啉類藥物lenvatinibFig.2 Quinoline drug lenvatinib

Tivozanib (KRN951, AV-951)是由AVEO公司開發(fā)的高效口服VEGFR-2選擇性抑制劑，對VEGFR-2有強(qiáng)效的抑制作用，IC50值為0.16 nM。結(jié)構(gòu)式見圖3。Tivozanib 可有效地抑制VEGF介導(dǎo)的HUVEC的增殖和遷移，IC50為0.67 nM。裸鼠異種移植腫瘤模型實驗中，tivozanib對包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌在內(nèi)的一系列人源性異種移植瘤均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。272例腎細(xì)胞癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗對tivozanib的有效性和耐受性進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示tivozanib耐受性良好，療效顯著，中位PFS改善至11.7個月，其治療方案為用藥4周，每天口服 1.5 mg，用藥3周，每隔1周為1個療程[11]。517例腎細(xì)胞癌患者參與的III期臨床試驗對tivozanib與sorafenib進(jìn)行了療效比較，結(jié)果顯示tivozanib可有效地改善患者的中位PFS至11.9個月，而sorafenib組僅為9.1個月，其效果優(yōu)于sorafenib，但tivozanib組中位OS略低于sorafenib組，分別為28.8個月和29.3個月。與sorafenib相比，tivozanib適用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的初始靶向治療[12]。

圖3 喹啉類藥物tivozanibFig.3 Quinoline drug tivozanib

Foretinib(GSK1363089，XL880)是由葛蘭素史克公司研制的ATP競爭性VEGFR-2(IC50=6.8 nM)抑制劑，對Kit(IC50=6.7 nM)和Tie-2(IC50=1.1 nM)也有較好的抑制作用。結(jié)構(gòu)式見圖4。人源性異種移植肝癌大鼠實驗中，foretinib可有效地抑制腫瘤的生長并延長肝癌大鼠的存活期，載體處理組大鼠于第45天全部死亡，而foretinib組中80%的大鼠在第75天依然存活。40例乳頭狀腎細(xì)胞癌和甲狀腺髓樣癌患者參與的Ⅰ期臨床試驗顯示，foretinib最大口服耐受劑量為3.6 mg/kg，且安全性良好，推薦給Ⅱ期臨床的給藥方案為平均每天240 mg，14 d為一周期，每周期前5 d連續(xù)給藥[13]。74例乳頭狀腎細(xì)胞癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗考察了foretinib的安全性和有效性，foretinib表現(xiàn)出較低的毒性和良好的安全性與耐受性，患者中位PFS延長至9.3個月[14]。另一項對頭頸部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床實驗結(jié)果顯示，Ⅰ期臨床推薦劑量的foretinib可有效延長患者的病情穩(wěn)定期同時僅引起輕微的副作用，接近半數(shù)的患者可觀察到明顯的腫瘤萎縮，建議進(jìn)行后續(xù)的臨床研究[15]。

圖4 喹啉類藥物foretinibFig.4 Quinoline drug foretinib

2 二芳基脲類類藥物

Regorafenib(BAY 73-4506, Stivarga)是由 Bayer公司開發(fā)的高效口服多靶點激酶抑制劑，對血管生成，基質(zhì)和致癌受體上的酪氨酸激酶均有抑制作用。結(jié)構(gòu)式見圖5。Regorafenib可強(qiáng)效的抑制VEGFR-1/2/3，其中對VEGFR-2的抑制作用尤為突出，IC50值分別為13 nM, 4.2 nM和46 nM，同時對PDGFR-β，原癌基因c-Kit(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog)及酪氨酸激酶Tie-2(TEK tyrosine kinase, endothelial)也有一定的抑制效果，IC50值分別為311 nM, 22 nM 和 7 nM。此外，regorafenib可強(qiáng)效阻斷NIH-3T3細(xì)胞中VEGFR-2的自磷酸化，IC50為3 nM。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，regorafenib在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤擴(kuò)散方面具有強(qiáng)大的活性。在裸鼠多種人源性異種移植腫瘤模型實驗中，regorafenib可有效地抑制結(jié)腸癌細(xì)胞 (Colo-205)，胸腺癌細(xì)胞 (MDA-MB-231) 和腎癌細(xì)胞 (786-O) 的增殖，給藥劑量分別為10～100，3～30和10～30 mg/kg。一項劑量遞增的I期臨床試驗考察了regorafenib在晚期實體瘤患者治療中的有效性和耐受性，結(jié)果顯示regorafenib耐受性良好，且在腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌和骨肉瘤患者的治療中療效顯著[16]。對760名轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗結(jié)果顯示，regorafenib組中位OS為6.4個月，安慰劑組僅為5個月，對比增加了29%，同時regorafenib組中位PFS亦得到改善，優(yōu)于安慰劑組，分別為1.9個月和1.7個月[17]。regorafenib已于2012年獲得FDA批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的臨床治療，目前臨床上主要將其作為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的三四線治療藥物。此外，regorafenib于2013年經(jīng)FDA審批擴(kuò)大適應(yīng)癥，獲準(zhǔn)成為除伊馬替尼和舒尼替尼之外第3個用于治療晚期轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤的激酶抑制劑藥物。

圖5 二芳基脲類類藥物regorafenibFig.5 Diaryl-urea drug regorafenib

3 吲唑類藥物

Axitinib(AG-013736，Inlyta)是輝瑞制藥開發(fā)的吲唑類多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要靶向作用于VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-β，IC50值分別為0.1、0.2、0.1～0.3、1.6 nM。結(jié)構(gòu)式見圖6。Axitinib可抑制VEGF介導(dǎo)的HUVEC的增殖，轉(zhuǎn)移和血管生成，同時對VEGFR的自磷酸化有強(qiáng)效抑制作用。在裸鼠人源性異種移植腫瘤模型實驗中，axitinib可抑制包括惡性黑色素瘤，結(jié)腸癌和腎細(xì)胞癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)散，與其他抗腫瘤藥物多西他賽、卡鉑或吉西他濱聯(lián)合給藥，可分別提高其抗癌功效。人神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植移植模型試驗顯示，口服劑量為30 mg/kg，每天給藥2次，連續(xù)給藥2周，axitinib可顯著延緩惡性腫瘤的生長。MTS測定結(jié)果顯示，axitinib可在72 h內(nèi)劑量依賴性地降低轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞IGR-N91，IGR-NB8和SH-SY5Y的細(xì)胞活力，IC50劑量分別為>10 000，849和274 nM[18]。一項52例晚期甲狀腺癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗考察了axitinib的耐受性，安全性和臨床療效，axitinib顯示了出色的抗腫瘤活性，良好的耐受性，可控的安全性和顯著地臨床療效，有望成為治療晚期甲狀腺癌的治療的新策略[19]。一項723例晚期腎細(xì)胞癌患者參與的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究對比了axitinib與sorafenib的臨床療效，axitinib組中位PFS為6.7個月，優(yōu)于sorafenib組的4.7個月，風(fēng)險比為 0.665(95%CI，0.544～0.812；P<0.0001)，主要不良反應(yīng)為高血壓，腹瀉和乏力。Ⅲ期臨床結(jié)果顯示，axitinib對晚期腎細(xì)胞癌療效優(yōu)于sorafenib，有望成為晚期腎細(xì)胞癌的優(yōu)秀二線治療藥物[20]。Axitinib于2012年獲得FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)其他獲批藥物治療無效的晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的臨床治療。

圖6 吲唑類藥物axitinibFig.6 Indazole drug axitinib

4 吲哚酮類藥物

Nintedanib(BIBF1120)是由Boehringer-Ingelheim公司開發(fā)的吲哚酮類多靶點激酶抑制劑，具有較高的口服生物利用度，可有效抑制VEGFR-1/2/3，PDGFR和FGFR-1，IC50值分別為104、5、5、18、38 nM，對VEGF介導(dǎo)的HUVEC和HSMEC增殖有強(qiáng)效抑制作用，EC50值分別為9 nM和7 nM。結(jié)構(gòu)式見圖7。在人源性非小細(xì)胞肺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌和前列腺癌的大鼠異種移植腫瘤模型實驗中，50或100 mg/kg劑量的nintedanib可強(qiáng)烈抑制腫瘤的增殖，治療組與對照組(T/C)的比值分別為27%和11%。膠質(zhì)細(xì)胞瘤模型中，10 mg/kg的劑量，T/C值可達(dá)到74%。655例經(jīng)一線化療的非小細(xì)胞肺癌患者參與的III期雙盲隨機(jī)對照臨床試驗考察了nintedanib與docetaxel聯(lián)合用藥的療效，nintedanib與docetaxel聯(lián)合組中位PFS為3.4個月，明顯優(yōu)于docetaxel與安慰劑聯(lián)合組(2.7個月)，同時可顯著延長患者的OS。研究表明nintedanib 與docetaxel聯(lián)合用藥安全性良好，可用于經(jīng)一線化療后的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，特別是腺癌患者的二線藥物治療[21]。

圖7 吲哚酮類藥物nintedanibFig.7 Oxindole drug nintedanib

5 其他類型藥物

Brivanib(BMS-540215)是由施貴寶公司開發(fā)的ATP競爭性VEGFR-2強(qiáng)效抑制劑，IC50值為25 nM，可阻斷VEGF和FGF介導(dǎo)的HUVEC增殖，IC50分別為40和276 nM。結(jié)構(gòu)式見圖8。Brivanib在一系列腫瘤細(xì)胞系中均顯較低的細(xì)胞毒性。在一項68例包括肝癌在內(nèi)各種晚期腫瘤患者參與Ⅰ期臨床研究中，brivanib抗腫瘤活性良好，最大耐受劑量為每天800 mg。經(jīng)此劑量治療后有2例患者腫瘤明顯縮小，癥狀部分緩解，6例患者病情穩(wěn)定超過6個月，推薦給Ⅱ期研究的使用劑量為每天1次，每次800 mg，口服給藥[22]。55例不可切除肝癌患者參與的II期臨床試驗探討了brivanib的安全性，耐受性及臨床療效，結(jié)果表明brivanib耐受性和安全性良好，可顯著改善患者的中位PFS和中位OS，分別為2.7個月和10個月，近50%的患者病情穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)為高血壓，乏力和腹瀉[23]。一項隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究比較了brivanib 與sorafenib作為一線藥物在肝癌治療中的臨床療效，該試驗共有1155例肝癌患者參與，研究顯示brivanib組與sorafenib組的中位總體生存期分別為9.5個月和9.9個月，brivanib組相對索拉菲尼組不良反應(yīng)稍多，未能表現(xiàn)出優(yōu)于sorafenib的抗腫瘤療效，brivanib 對肝癌的治療仍需進(jìn)一步研究[24]。

圖8 吲哚酮類藥物brivanibFig.8 Oxindole drug brivanib

6 小結(jié)與展望

目前，抗血管生成療法已成為腫瘤治療最有效的方法之一，VEGFR-2靶向抑制劑在抗血管生成治療策略中扮演重要角色。本文所介紹的cabozantinib和axitinib等藥物已上市，tivozanib等高效小分子抑制劑亦進(jìn)入臨床研究階段。隨著VEGF/VEGFR信號通路作用機(jī)制的逐步闡明，小分子VEGFR-2抑制劑將不斷被開發(fā)利用，成為人類對抗癌癥的有力武器。除小分子VEGFR抑制劑之外，人源化抗VEGF單克隆抗體也是一類有效的VEGF靶向抗癌藥物，如avastin，由于其低毒高效的優(yōu)點，臨床上被廣泛用于治療多種癌癥。然而，單獨使用VEGFR-2抑制劑進(jìn)行癌癥治療，其抗腫瘤作用明顯不足。因此，高效低毒的小分子VEGFR-2抑制劑藥物的開發(fā)以及與其他不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療方案，將共同成為未來癌癥治療的研究重點。

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(編校：譚玲)

Recent advance of small molecular VEGFR-2 inhibitors for cancer treatment

GUO Zi-yu, LIU Zhao-pengΔ

(Key Laboratory of Chemical Biology (Ministry of Education), Institute of Medicinal Chemistry,School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012,China)

Vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) belong to the receptor-type tyrosine kinase (RTK) super family and play important roles in tumor angiogenesis.Abnormal activation of VEGFR results in several disorders including cancer.VEGFR-2 is the major signal transducer for angiogenesis, and therefore, it becomes a good target for the inhibition of tumor development and metastasis.Nowadays, the VEGFR-based antiangiogenic therapy becomes one of the most powerful clinical strategies for cancer treatment.In this review, small molecular VEGFR-2 inhibitors are classified according to their structural features, their biological activities and current statue are briefly introduced.

anticancer; angiogenesis; inhibitors; VEGF; VEGFR; VEGFR-2

郭子煜，男，碩士，研究方向：藥物化學(xué)，抗癌藥物研究，E-mail:guoziyu19891029@126.com；劉兆鵬，通訊作者，男，博士，教授，研究方向：藥物化學(xué)，抗癌藥物研究，E-mail：liuzaopengshiyan@163.com。

R979.1

A

1005-1678(2015)06-0176-05