閆賴賴，呂超，邱錦云，劉雅瓊，王京宇，4Δ

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191；2.有研億金新材料有限公司，北京 102200；3.解放軍第261 醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100094；4.北京大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生分析中心，北京 100191)

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探討精神分裂癥與血清中10種元素的關(guān)系

閆賴賴1，呂超2，邱錦云3，劉雅瓊1，王京宇1，4Δ

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191；2.有研億金新材料有限公司，北京 102200；3.解放軍第261 醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100094；4.北京大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生分析中心，北京 100191)

目的 探討精神分裂癥患者血清中10種元素含量變化與疾病的關(guān)系。方法 采用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀和電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀對(duì)精神分裂癥患者和正常人血清中的鈣(Ca)、鎂(Mg)、鋅(Zn)、鐵(Fe)、鋁(Al)、砷(As)、硒(Se)、銅(Cu)、鉛(Pb)、錳(Mn)進(jìn)行測(cè)定，對(duì)其含量進(jìn)行比較分析。結(jié)果 除鉛外，其余元素在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，精神分裂癥患者血清中Ca、Fe、Mg、Zn、As、Se、Cu含量顯著低于對(duì)照組，而Al、Mn的含量顯著高于對(duì)照組；病例組和對(duì)照組血清中10種元素間大多均存在相關(guān)關(guān)系(P<0.05)；某些有生理學(xué)意義的元素比在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。如：Ca/Mg、Ca/Fe等。結(jié)論 精神分裂癥患者可能存在生命元素的代謝異常，鑒于元素間的相互關(guān)系，元素比在反映精神分裂癥與元素的關(guān)系方面更有價(jià)值。

精神分裂癥； 電感耦合等離子體質(zhì)譜儀；元素

精神分裂癥是一種以基本個(gè)性改變，思維、情感和行為的分裂、精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的精神疾患[1]，多起病于青壯年，是一種高復(fù)發(fā)率、高致殘率的慢性常見(jiàn)性疾病，具有遷延性、難治性的特點(diǎn)。精神分裂癥是最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的精神疾病之一, 但至今其發(fā)病原因仍然不明[2-4]。在我國(guó)，大約有1000萬(wàn)例精神分裂癥患者，精神分裂癥不僅給患者本人造成終身的痛苦，而且給家庭和社會(huì)造成長(zhǎng)期沉重的負(fù)擔(dān)。

人體是由各種化學(xué)元素組成的，合適濃度范圍內(nèi)的元素可以維持機(jī)體正常的代謝功能，體內(nèi)元素的平衡被打亂，就有可能導(dǎo)致人體機(jī)能的改變，繼而引發(fā)多種疾病，包括精神疾病[5]，近年來(lái)，圍繞微量元素和精神分裂癥之間的關(guān)系引起了越來(lái)越多的重視，并開(kāi)展了很多的相關(guān)研究。

以往的研究?jī)H局限于某幾種元素，難免忽略了其他生命元素的功能，綜合以前的文獻(xiàn)，本研究采用病例對(duì)照研究，對(duì)血清中的10種元素進(jìn)行了比較分析，來(lái)探討精神分裂癥與血清中10種生命元素的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 儀器與試劑 美國(guó)Perkin-Elmer Sciex公司Elan DRC II型電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)； 美國(guó)Thermo Electron Corporation iCAP-6300型電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP-AES)； Ultra WAVE微波消解儀，意大利Milestone公司。

消化用酸：硝酸(BV-III超凈高純，北京化學(xué)試劑公司)，過(guò)氧化氫(分析純，北京化工廠)，0.5%的氫氧化鈉(優(yōu)級(jí)純，北京化工廠), 純凈水(18MΩ超純水)。

多元素標(biāo)準(zhǔn)溶液，國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心提供，GSB 04-1767-2004 100 μg/mL；內(nèi)標(biāo)物質(zhì)為In，GSB 04-1731-2004.1000 μg/mL，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：Serum Control, levelⅡ(REF8882)；人發(fā)成分分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) GBW09101b。

1.2 一般資料 病例組共150例(男性79例，女性71例)：①均為通過(guò)隨機(jī)抽樣選取的某解放軍醫(yī)院精神病科的住院患者；②均符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)的精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③至少在2周前未服用對(duì)機(jī)體內(nèi)微量元素代謝有影響的藥物史；④無(wú)軀體疾病；⑤均食用該院普通住院膳食。對(duì)照組選取同期在該醫(yī)院體檢的健康對(duì)照150名 ( 男70人, 女80人)。病例組年齡25～60歲，平均年齡(40.41±5.46)歲；對(duì)照組年齡23～59歲，平均年齡(39.45±5.12)歲。2組人群年齡，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究開(kāi)始前經(jīng)過(guò)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 樣品采集和儲(chǔ)存 病例組或者對(duì)照組體檢時(shí)采集早晨空腹靜脈血3 mL，室溫下血凝0.5 h，離心15 min(3000 r/min)，分離血清，-20 ℃冰箱避光密封保存待測(cè)。

1.4 樣品前處理及測(cè)定

1.4.1 樣品消解：準(zhǔn)確稱取0.5 mL血清樣品置于石英管中，加入硝酸1.5 mL，放置6 h后，經(jīng)以下程序進(jìn)行微波消解：時(shí)間 5 min(室溫-150 ℃)—5 min(150～190 ℃)—20 min(190～190 ℃)；功率 1200 W；予加壓 40 bar；冷卻后定容至15 mL，測(cè)定前適度稀釋。

1.4.2 樣品測(cè)定：ICP-MS測(cè)定微量元素Fe、Zn、Al、As、Se、Pb、Mn、Cu的含量：質(zhì)譜儀工作參數(shù)：霧化氣流量：0.98 L/min，輔助氣流量：1.80 L/min，等離子體氣流量流：16.0 L/min,

射頻發(fā)生器功率：1180 w，駐留時(shí)間：50～100 ms，樣品提升量：1.2 mL/min，掃描方式：?jiǎn)吸c(diǎn)跳峰，分辨率：0.7～0.9 aum。

ICP-AES測(cè)定宏量元素Ca、Mg含量:儀器參數(shù)：功率：1150 KW，冷卻氣15 L/min，輔助氣：0.5 L/min；載氣0.2兆帕；垂直觀測(cè)高度：11 mm。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)中使用的移液槍經(jīng)分析天平校準(zhǔn)，保證了測(cè)量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和溯源性。實(shí)驗(yàn)中所用工具和器皿都先用1:1硝酸溶液浸泡12 h后，用高純水沖洗8遍、晾干后使用。

1.4.4 質(zhì)量控制：實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，同步測(cè)定3份質(zhì)控國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。所有被測(cè)元素測(cè)量值均符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的鑒定值(或參考值)，見(jiàn)表1。

表1 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果Tab.1 Measurement results of standard materials

*表示用人發(fā)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)測(cè)定，其余元素用血清測(cè)定

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)間距P50(P25，P75)進(jìn)行描述性分析，并采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析；采用Spearman秩相關(guān)對(duì)元素間的關(guān)系進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對(duì)照組血清元素含量差異 除元素Pb外，其余元素在病例組和對(duì)照組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中血清中有益元素Ca、Fe、Mg、Zn、Se的含量均低于對(duì)照組；有害元素Al、Mn的含量均高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 精神分裂癥患者和對(duì)照組血清元素含量的比較Tab.2 Comparison of elemental content in serum between schizophrenia and control group

2.2 病例組和對(duì)照組元素間的關(guān)系 病例組和對(duì)照組部分元素間存在相關(guān)關(guān)系，病例組中血清元素含量發(fā)生改變，導(dǎo)致元素間相關(guān)關(guān)系(Ca與Cu、Ca與Se等)和相關(guān)系數(shù)(Ca與Mg、Se與Mn等)發(fā)生變化。

表3 對(duì)照組各元素間相關(guān)Tab.3 Correlations among elements in the control group

**表示P<0.01，*表示P<0.05

表4 病例組各元素間相關(guān)Tab.4 Correlations among elements in the case group

**表示P<0.01，*表示P<0.05

2.3 病例組和對(duì)照組元素比值間的差異 人體內(nèi)元素之間的有拮抗作用和協(xié)同作用，精神分裂癥患者血清中元素含量的改變，必然導(dǎo)致元素間比值的改變，某些元素比值在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表5所示其中一些有意義的元素對(duì)。

表5 病例組和對(duì)照組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血清元素比Tab.5 Significant element rations between case group and control group in serum

3 討論

精神分裂癥患者血清中元素的含量發(fā)生了顯著性改變，魏偉[6]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者頭發(fā)內(nèi)元素Al的含量顯著高于對(duì)照組，Mn是蛋白質(zhì)和核酸代謝中一些重要酶的組成成分和激活劑, 同時(shí)Mn也是是氧化還原、磷酸化等生化過(guò)程中不可缺少的因子，過(guò)量的錳會(huì)造成中毒，其特征之一就是多巴胺能神經(jīng)元的損失以及多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的減少，也可通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激水平的增高誘導(dǎo)各種損傷效應(yīng)[7]，與本次研究結(jié)果相符。砷的毒性不僅取決于總量, 更重要的是取決于化學(xué)形態(tài)，尚未見(jiàn)關(guān)于As和精神分裂癥之間關(guān)系和作用機(jī)制的研究。而血清Cu、Fe、Se等元素的變化，與以往的研究結(jié)果存在分歧。以血清銅為例，3個(gè)課題組發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清銅水平下降[8-10]，而另外5個(gè)課題組則發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清銅水平上升[11-15]。究其原因，可能是研究選用的樣品，分析元素種類以及元素間相互作用的關(guān)系，導(dǎo)致了結(jié)果的不同。

生命元素組學(xué)認(rèn)為[16-17]，元素之間存在協(xié)同、拮抗、或既協(xié)同又拮抗的復(fù)雜相互作用關(guān)系。一種元素的存在及其含量的高低往往影響另一種元素，各種元素之間有不同的相互作用，因而形成了一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡系統(tǒng)。生命元素間的這種互作關(guān)系不僅與元素本身的含量有關(guān)，而且與元素之間的比例有關(guān)。精神分裂癥人群和健康對(duì)照組的相關(guān)分析結(jié)果可知，元素間大部分存在正相關(guān)或負(fù)相關(guān)，所以在很多情況下，用兩種元素(一般為拮抗元素) 的比值比單元素更能說(shuō)明問(wèn)題，如許多疾病患者血清鋅水平降低而銅水平升高，因而采用鋅銅比值來(lái)查病比單一元素鋅或銅更準(zhǔn)確[18]。

微量元素是生物體的核心組分，基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、酶的結(jié)構(gòu)和功能都離不開(kāi)微量元素的參與[19]。研究[20]認(rèn)為當(dāng)Zn/Cu降低時(shí)，銅鋅超氧化歧化酶D活性降低，就會(huì)導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)障礙。Zn、Cu是2種互相拮抗的元素，Zn含量下降，可能會(huì)引起血清Cu含量代償性增高。Ca和Mg在體內(nèi)彼此間具有相互協(xié)同或拮抗的復(fù)雜生物學(xué)效應(yīng)。有報(bào)道[21]，神經(jīng)系統(tǒng)某些遺傳病及原因不明的變態(tài)性疾病患者存在Mg的缺乏及其他微量元素異常。與何邦平[16]的研究結(jié)果相比，本實(shí)驗(yàn)研究在Ca元素含量方面存在分歧，但Ca/Mg比值卻一致，元素比值的優(yōu)點(diǎn)，在于多引入了一個(gè)元素，考慮了其元素間相互作用的生物學(xué)效應(yīng)，所以其參考價(jià)值更高。除了上述的元素比，還發(fā)現(xiàn)了一些有顯著性差異的元素比，這些元素比在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中如何作用，還有待進(jìn)一步研究。

精神分裂癥伴隨著血清中生命元素濃度水平的改變，但究竟是精神分裂癥的發(fā)生影響了元素的代謝，還是元素代謝的紊亂導(dǎo)致了精神分裂癥，需要相關(guān)的研究進(jìn)行論證。另外，本研究沒(méi)有對(duì)精神分離癥患者癥狀進(jìn)行分期，比較不同分期之間微量元素的差異，從而闡明微量元素與精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，血清中多種生命元素與精神分裂癥有一定關(guān)系，但精神分裂癥由于其機(jī)理的復(fù)雜性，利用元素比比單純的元素濃度更有參考價(jià)值。元素比值很可能成為精神分裂癥的輔助診斷以及在治療精神分裂癥患者微量元素代謝失衡方面提供一定的參考依據(jù)。

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(編校：譚玲)

Investigation of relationship between schizophrenia and ten kinds of elements in serum

YAN Lai-lai1, LV Chao2, QIU Jin-yun3, LIU Ya-qiong1, WANG Jing-yu1,4Δ

(1.School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China; 2.Grikin Advanced Materials Co., Ltd, Beijing 102200,China; 3.Department of Clinical Laboratory, PLA 261st Hospital, Beijing 100094, China; 4.Centre of Medical and Health Analysis, Peking University, Beijing 100191, China)

ObjectiveTo study the relationship between the changes of ten elemental contents in serum and schizophrenia.MethodsCalcium (Ca), magnesium (Mg), zinc (Zn), iron (Fe), aluminum (Al), arsenic (As), selenium (Se), copper (Cu), lead (Pb), manganese (Mn) in serum in the of schizophrenic patients and normal subjects are measured by inductively coupled plasma mass spectrometer and inductively coupled plasma emission spectrometer， compared the content of elements between the schizophrenia and normal.ResultsThere were significant differences (P<0.05) in other elements between two groups except lead.The contents of Ca,Fe,Mg,Zn,As,Se,Cu in the patients with schizophrenia were significantly lower than those in control, while Al,Mn were significantly higher than those in control.Most of elements in serum between case and control groups were correlated (P<0.05).Some of element ratios which have physiological significance were significant statistically (P<0.05), such as: Ca/Mg, Ca/Fe and so on.ConclusionThese findings suggest that the patients with schizophrenia might have an abnormal elemental metabolism.Given the relationship among the elements, the element ratios are more valuable in reflecting the relationship between schizophrenia and elements.

schizophrenia; inductively coupled plasma mass spectrometer; element

閆賴賴，男，碩士，助理研究員，研究方向：微量元素與人體健康，E-mail: mike30103@aliyun.com; 王京宇，通訊作者，男，博士，教授，研究方向：生命元素組學(xué)，E-mail: wjy@bjmu.edu.cn。

R749.3

A

1005-1678(2015)06-0055-04