王 亮，李 站，瞿 星，彭望明

(江漢大學光電化學材料與器件省部共建教育部重點實驗室，湖北武漢 430056)

乙酸銅促進的吲哚衍生物的分子內(nèi)C-H活化/胺化反應

王 亮，李 站，瞿 星，彭望明

(江漢大學光電化學材料與器件省部共建教育部重點實驗室，湖北武漢 430056)

利用簡單易得的原料設(shè)計并合成了新型的N-芳基取代的吲哚衍生物;通過C-H活化反應策略，發(fā)展了乙酸銅促進的吲哚衍生物的分子內(nèi)C-H活化/胺化反應，獲得了具有潛在生物活性的新型吲哚稠雜環(huán)化合物。研究了反應的底物適用范圍，通過X-射線單晶衍射確定了化合物的晶體結(jié)構(gòu)，提出了可能的反應機理。

乙酸銅;C-H活化/胺化;C-N鍵形成;吲哚稠雜環(huán)

具有C-N鍵結(jié)構(gòu)的有機化合物是一類非常重要的化合物，不僅廣泛存在于各類具有生理活性的天然產(chǎn)物、藥物分子、農(nóng)藥化合物之中，也是許多功能材料的重要組分，有些更是維持生命活動必不可少的物質(zhì)［1］。因此，利用結(jié)構(gòu)簡單的原料，通過簡便、有效、綠色的方法合成C-N鍵結(jié)構(gòu)化合物意義重大。多環(huán)吲哚是一類重要的具有C-N鍵結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物，具有顯著的生理和藥理活性，是許多天然產(chǎn)物和藥物分子的核心骨架，其化學合成受到研究者的廣泛關(guān)注［2］。

過渡金屬催化的C-H活化反應因高原子經(jīng)濟性、高合成效率而備受人們關(guān)注，是現(xiàn)代有機合成化學的研究熱點之一［3-5］。目前，通過C-H活化反應可以有效地構(gòu)建C-C、C-N、C-O、C-S、C-X(X=F、Cl、Br、I)、C-P、C-B、C-Si等鍵［6-7］;并且在構(gòu)建具有生物活性的雜環(huán)化合物方面也表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢［8］。2009年，Yamashita等［9］報道了吲哚-3-甲酸與炔烴在鈀催化作用下的脫羧/C-H活化反應，成功構(gòu)建了四取代咔唑類化合物。2010年，Jiao小組使用O2作為綠色的氧化劑，報道了鈀催化的吲哚基亞胺與末端炔烴的分子間C-H活化/環(huán)化反應，高效合成了咔啉類化合物;但是該反應需要加入四丁基溴化銨以及分子篩作為添加劑以促進反應的進行［10］。2012年，Wang等［11］報道了Pd(OAc)2催化的區(qū)域選擇性的吲哚類化合物的串聯(lián)C-H烯化/環(huán)化反應，以中等到較高的收率獲得相應的吲哚并喹啉類化合物，在反應過程中使用乙酸鋰和乙酸鈉混合堿能夠顯著提高反應收率。目前，利用銅促進的C-H活化反應構(gòu)建多環(huán)吲哚化合物的報道還較少。作者在此以選擇性的C-H活化反應為關(guān)鍵步驟，合理設(shè)計底物，發(fā)展乙酸銅促進的吲哚衍生物的分子內(nèi)C-H活化/胺化反應，并高效構(gòu)建吲哚稠雜環(huán)化合物，對其結(jié)構(gòu)進行了表征，并研究了反應的底物適用范圍及反應機理。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

Cu(OAc)2·H2O、鐵粉、醋酸、氯化鈉、無水硫酸鎂、吡啶、甲苯、二甲基亞砜(DMSO)、石油醚、乙酸乙酯，天津福晨化學試劑廠;鄰碘苯胺，上海阿拉丁化學試劑有限公司;吲哚，上海柏卡化學技術(shù)有限公司; CuI、碳酸銫，Alfa-Aesar試劑有限公司;無水磷酸鉀，上海邁瑞爾化學技術(shù)有限公司;苯磺酰氯，薩恩化學技術(shù)(上海)有限公司。所用試劑為分析純或化學純，在未作特殊說明的情況下，均經(jīng)過標準方法純化后使用。

Varian-Mercury 400MHz型超導核磁共振儀，以TMS、CDCl3為內(nèi)標［CDCl3:δ7.26(1HNMR);77.7 (13CNMR)］;Finnigan Trace型質(zhì)譜儀;Bruker Smart A-pex Area CCD型X-射線單晶衍射儀。BüCHIB-545型

1.2 合成方法

參照文獻［12-13］，設(shè)計如下合成路線:通過銅催化的C-N鍵偶聯(lián)方法，利用各種取代的吲哚化合物與鄰碘苯胺衍生物直接反應獲得未保護的N-芳基取代的吲哚衍生物Ⅰ。然后，在吡啶的作用下與各種苯磺酰氯(如:對甲基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、對氟苯磺酰氯等)反應，成功構(gòu)建具有保護基團的N-芳基取代吲哚衍生物Ⅱ。最后，利用吲哚衍生物Ⅱ，通過C-H活化策略高效構(gòu)建吲哚稠雜環(huán)化合物Ⅲ。該設(shè)計方案簡短、高效、適用范圍廣，所使用的原料簡單易得、來源廣泛，合成路線如圖1所示。

圖1 吲哚稠雜環(huán)化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of indole-fused heterocycles

1.2.1 具有保護基團的N-芳基取代的吲哚衍生物(Ⅱ)的合成

在干燥的10 mL Schlenk管中加入未保護的N-芳基取代的吲哚衍生物Ⅰ(1.0 mmol)以及吡啶(2.0 mL)，攪拌至溶解。隨后加入對氯苯磺酰氯(1.1 mmol)并置于120℃油浴中加熱回流。TLC監(jiān)測至反應完全，冷卻至室溫。將反應混合物溶解在15 mL乙酸乙酯中，用2 mol·L-1的HCl(15 mL×2)洗滌，水相用乙酸乙酯(15 mL×1)萃取，收集有機相，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，剩余物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)分離提純，真空干燥，得淡黃色固體化合物Ⅱ，收率60%～88%。

1.2.2 吲哚稠雜環(huán)化合物(Ⅲ)的合成

在干燥的10 mL Schlenk管中分別加入化合物Ⅱ(0.25 mmol，90.5 mg)以及Cu(OAc)2·H2O(0.375 mmol，72.5 mg)。氮氣交換3次，然后加入DMSO(2.0 mL)，將反應體系置于100℃油浴中反應。TLC監(jiān)測至反應完全，冷卻至室溫，抽濾除去混合物中的不溶物質(zhì)，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。有機相分別用H2O(20 mL×1)、飽和NaCl溶液(20 mL×1)洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，剩余物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶15)分離提純，真空干燥，得淡黃色固體化合物Ⅲ，收率45%～84%。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

化合物Ⅱ(R1=R2=H):收率82%;m.p.111～112℃;1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ:7.88(d，J=8.3 Hz，1H)，7.67(d，J=7.8 Hz，1H)，7.23～7.13(m，3H)，7.18(m，5H)，7.09(t，J=7.5 Hz，1H)，6.66～6.62(m，3H)，6.32(s，1H)，2.39(s，3H);13CNMR(100 MHz，CDCl3)，δ:144.1，136.6，135.5，133.6，129.6，129.5，129.4，128.7，128.5，127.8，127.0，125.4，122.8，121.7，121.2，120.7，109.7，104.5，21.5;MS，m/z:362.2［M+］。

化合物Ⅲ(R1=R2=H):收率 80%;m.p.52～53℃;1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ:8.03(d，J=8.0 Hz，1H)，7.78(d，J=8.4 Hz，2H)，7.71～7.67(m，2H)，7.58(d，J=7.6 Hz，1H)，7.32(t，J=7.6 Hz，1H)，7.27～7.22(m，3H)，7.12(d，J=8.0 Hz，2H)，6.56(s，1H)，2.26(s，3H);13CNMR(400 MHz，CDCl3)，δ:145.5，138.6，133.2，133.1，132.2，129.7，129.5，126.9，126.7，124.9，122.8，121.5，120.9，120.5，114.8，110.5，110.3，81.8，21.5;MS，m/z:360.2［M+］。

2.2 底物適用范圍

2.2.1 保護基團上取代基對反應收率的影響

在制備了一系列N-芳基取代的吲哚衍生物Ⅰ的基礎(chǔ)上，以各種苯磺?；鶠楸Ｗo基的吲哚衍生物Ⅱa～Ⅱe作為模型底物、以DMSO作為溶劑，在反應溫度為100℃、Cu(OAc)2·H2O用量為150%(摩爾分數(shù)，下同)的條件下，能夠以較高的收率獲得預期的吲哚稠雜環(huán)化合物Ⅲa～Ⅲe，反應式如下:

該反應操作簡便，能直接、高效地構(gòu)建吲哚稠雜環(huán)化合物，且反應過程無需加入任何添加劑(如分子篩、無機鹽等)。

同時，考察保護基團上取代基對反應收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 保護基團上取代基對反應收率的影響Tab.1 Effect of substituent group on protection group on reaction yield

由表1可知:苯磺?；?、對氯苯磺酰基、對氟苯磺酰基、對硝基苯磺酰基對反應收率影響不大，都能以中等收率獲得相應的吲哚稠雜環(huán)化合物Ⅲb～Ⅲe;以對甲基苯磺?；鶠楸Ｗo基的反應收率最高，達到80%。2.2.2 吲哚環(huán)和苯環(huán)上取代基對反應收率的影響

以對甲基苯磺?；鶠楸Ｗo基的吲哚衍生物作為底物，考察吲哚環(huán)和苯環(huán)上取代基對反應收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 吲哚環(huán)和苯環(huán)上取代基對反應收率的影響Tab.2Effect of substituent group on indole ring and benzene ring on reaction yield

由表2可知:(1)僅當吲哚環(huán)上引入供電子甲基時，反應能夠順利進行并以中等收率獲得相應產(chǎn)物Ⅲf、Ⅲg，當甲基的位置發(fā)生變化時對反應收率沒有影響;當吲哚環(huán)上引入F原子時，以較高收率獲得氟取代的產(chǎn)物Ⅲh;當吲哚環(huán)上引入Cl原子時，得到產(chǎn)物Ⅲi，反應收率最高，達84%;(2)僅當苯環(huán)上引入供電子基團(如甲基、Cl原子)或吸電子基團(如CF3)時，反應都能順利地以中等收率獲得產(chǎn)物Ⅲj～Ⅲm;(3)當吲哚環(huán)和苯環(huán)上都引入取代基時，在Cu(OAc)2· H2O的促進下均能以中等收率獲得產(chǎn)物Ⅲn～Ⅲp。表明，C-H活化/胺化反應過程中，底物上含有吸電子基團比供電子基團更有利于反應的發(fā)生。

2.3 晶體結(jié)構(gòu)(圖2)

圖2 化合物Ⅲa的晶體結(jié)構(gòu)Fig.2 Crystal structure of compoundⅢa

由圖2可以看出:反應在Cu(OAc)2·H2O的促進下，能夠選擇性地活化吲哚骨架上吡咯環(huán)的C-H鍵，而沒有活化吲哚骨架上苯環(huán)的C-H鍵，并通過C-N鍵的形成構(gòu)建了新的五元雜環(huán)骨架。

2.4 反應機理研究

以具有對甲基苯磺酰基為保護基的吲哚衍生物為底物的反應機理如下:Cu(OAc)2·H2O在DMSO中與底物中含氮基團中的氮原子配位，生成中間體Ⅳ，隨后選擇性活化吲哚環(huán)上的鄰位C-H鍵生成中間體Ⅴ，最后，六元環(huán)狀銅絡合物經(jīng)過還原消除生成產(chǎn)物Ⅲ，并釋放出Cu(Ⅰ)絡合物。當使用催化量的銅參與反應時Cu(Ⅰ)會被氧化劑氧化為Cu(Ⅱ)催化劑，進入下一個催化循環(huán)。如圖3所示。

3 結(jié)論

合理設(shè)計路線，制備了一系列新型的N-芳基取代

圖3 反應機理Fig.3 The reaction mechanism

的吲哚衍生物，首次實現(xiàn)了Cu(OAc)2·H2O促進的區(qū)域選擇性吲哚C-2位分子內(nèi)C-H活化/胺化反應，能夠高效合成一系列具有潛在應用價值的吲哚稠雜環(huán)化合物，最高收率可達84%。通過X-射線單晶衍射確定了產(chǎn)物的晶體結(jié)構(gòu)，并推測了可能的反應機理。

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Intramolecular C-H Activation/Am ination Reaction of Indole Derivatives Promoted by Cu(OAc)2·H2O

WANG Liang，LIZhan，QU Xing，PENG Wang-m ing
(Key Laboratory of Optoelectronic Chemical Materials and Devices of Ministry of Education，Jianghan University，Wuhan 430056，China)

A series of N-aryl-substituted indole derivatives were designed and synthesized from readily available starting materials.Some novel indole-fused heterocycles compounds with potential biological activities were obtained through intramolecular C-H activation/amination reaction of N-aryl-substituted indoles derivatives promoted by Cu (OAc)2·H2O.The application scope of substrateswere studied，the crystal structure of new cyclic productwas characterized by X-ray diffraction，and themechanism was proposed.

copper acetate;C-H activation/amination;C-N bond formation;indole-fused heterocycles

O 623.11

A

1672-5425(2015)02-0025-04

10.3969/j.issn.1672-5425.2015.02.006熔點儀;DF-101S型集熱式磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司;BSA224S型電子天平，賽多利斯;RE2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮。

國家自然科學基金資助項目(21302064)，江漢大學博士科研啟動經(jīng)費資助項目(2012023)

2014-11-09

王亮(1982-)，男，湖北人，講師，碩士生導師，研究方向:過渡金屬催化的C-H活化反應，E-mail:wangliang1211@126. com。