鄧菲，蘆睿，張惠

·綜 述·

麻醉暴露對發(fā)育期兒童神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

鄧菲，蘆睿，張惠

隨著麻醉理念的更新及麻醉技術的提高，越來越多的兒童在全身麻醉下接受手術治療，全麻藥物對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響也隨之成為了關注熱點。基礎研究發(fā)現(xiàn)，在大腦發(fā)育的易損窗口期，全麻藥物可降低神經(jīng)系統(tǒng)突觸的可塑性、導致神經(jīng)元凋亡、引發(fā)退行性神經(jīng)病變，影響成年期學習記憶等功能。2007年以來全球多個研究中心對這一問題進行了大規(guī)模臨床研究，發(fā)現(xiàn)在小兒早期接受麻醉可引起認知功能障礙，但也有研究顯示兩者之間并無直接相關性。

兒童發(fā)育；麻醉藥，全身；中樞神經(jīng)系統(tǒng)

美國全國住院患者樣本數(shù)據(jù)(nationw ide inpatient sample)顯示，每年大約有600萬兒童(其中包括150萬小于1歲的嬰幼兒)接受手術或非手術操作下的麻醉[1]。一方面，麻醉可以提供良好的遺忘、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松作用，并抑制由手術操作引起的不良反應(如自主神經(jīng)反射等)[2-3]；另一方面，麻醉為介入治療、影像學檢查、診斷操作等非手術操作的安全、平穩(wěn)進行提供充分的保障[4]。但在這些優(yōu)勢突顯的同時，麻醉藥物對神經(jīng)發(fā)育的影響也成為了公眾關注的焦點和熱點問題[5-6]。

1 全麻藥神經(jīng)毒性的基礎研究

早在1945年levy等就提出了麻醉藥物的神經(jīng)毒性問題。1999年Ikonomidou等[7]在Science雜志上發(fā)表的動物研究結果顯示，給處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育高峰期(即出生后7d)的大鼠注射氯胺酮，能引發(fā)廣泛的腦神經(jīng)元凋亡。隨后越來越多的動物實驗顯示，全麻藥可引起發(fā)育期神經(jīng)元凋亡、死亡、突觸發(fā)育異常，使發(fā)育期嚙齒類和靈長目動物大腦結構發(fā)生改變，引起行為和神經(jīng)功能改變并導致長期認知功能障礙[8-9]。麻醉藥導致的動物神經(jīng)毒性具有以下3個特點：①與藥物劑量、暴露時間和次數(shù)相關。有研究顯示，長時間或者反復暴露于高劑量氯胺酮可引起大鼠及恒河猴的神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)退行性變，丙泊酚和異氟醚也具有類似的作用[10-12]。②與多重麻醉藥物暴露相關。與暴露于一種麻醉藥相比，同時暴露于多種藥物可產(chǎn)生更加顯著的毒性作用[10,13]。③存在麻醉暴露的易感期。在嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn)，當麻醉暴露發(fā)生在出生后7d時，神經(jīng)元凋亡達到峰值，此時期為突觸發(fā)生的高峰期[11,13-14]。產(chǎn)后6d的恒河猴使用異氟醚后，也出現(xiàn)了神經(jīng)細胞凋亡[15]。

2 人類大腦發(fā)育過程

雖然基礎研究為認識全麻藥的發(fā)育期神經(jīng)毒性及其對長期認知功能的影響提供了重要線索，但來自動物實驗的結論并不能簡單推論至人類的臨床實踐，主要原因有以下3點：①動物模型中麻醉藥物的濃度和作用時間與人類臨床實踐存在差異[16-17]；②動物模型不可能完全模擬臨床過程，且在動物麻醉過程中普遍缺乏對呼吸、循環(huán)及其他器官功能的支持[18-19]；③人類大腦的發(fā)生和發(fā)展與動物存在時空上的巨大差別[20-21]。因此，動物大腦對全麻藥的反應不能直接推論于人類大腦[22-23]。

人類神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生始于胚胎第18天，此時胎盤中軸部的外胚層細胞增殖為增厚的外胚層板，即神經(jīng)板。隨后神經(jīng)板沿其長軸凹陷形成神經(jīng)溝，溝兩側的隆起稱神經(jīng)褶。隨著進一步發(fā)育，兩側神經(jīng)褶開始在神經(jīng)溝的多個部位發(fā)生閉合，在胚胎第25天，神經(jīng)溝完全關閉形成神經(jīng)管。在胚胎第4周末，神經(jīng)管頭端膨大形成3個原始腦泡，分別稱前腦、中腦和菱腦，至第5周后，以上結構逐漸演變?yōu)槎四X、間腦、中腦、腦橋、小腦、延髓。此期大腦大約有125 000個細胞。出生后，神經(jīng)元的數(shù)量達到100億，這就意味著，每分鐘大約有250 000個新生的神經(jīng)元[24]。

雖然上述發(fā)育過程較為復雜，但仍具有特殊的規(guī)律和模式。第一階段是神經(jīng)誘導，脊索誘導其背側的外胚層演變?yōu)樯窠?jīng)板；第二階段是神經(jīng)細胞分化，即神經(jīng)前體細胞經(jīng)過多個步驟轉變?yōu)榻K末細胞；第三階段是神經(jīng)細胞遷移，即新產(chǎn)生的神經(jīng)元從誕生地遷移到合適的地點，這是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生中最為獨特的生命現(xiàn)象；第四階段是突起生長，即細胞體生長樹突接受其他細胞傳來的信號，并發(fā)出軸突與特定的靶細胞發(fā)生聯(lián)系；第五階段是突觸形成，即軸突到達特定靶區(qū)后識別有關的靶細胞并與之形成突觸連接。除以上細胞增殖、遷移、分化等過程外，還存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段特殊的細胞凋亡，即程序性細胞死亡(50%～70%的神經(jīng)元和前體細胞經(jīng)歷程序性死亡)。神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程既具有階段性又相互交織[25-26]。

從宏觀上看，胎兒期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育先于其他系統(tǒng)，重量占優(yōu)勢。出生時腦重約為370g(占成人腦重的25%)，6個月時腦重約為700g(占成人腦重的50%)，2歲時達900～1000g，4歲時腦重為出生時的4倍，約為1500g，與成人接近。出生時神經(jīng)細胞數(shù)量已與成人相同，但其樹突與軸突少而短。出生后腦重量的增加主要是由于神經(jīng)細胞體積增大和樹突增多、延長，以及神經(jīng)髓鞘的形成和發(fā)育。3歲時神經(jīng)細胞已大致分化完成，8歲時已接近成人。神經(jīng)髓鞘的形成和發(fā)育在4歲左右完成，在此之前，尤其在嬰兒期，各種刺激引起的神經(jīng)沖動傳導緩慢，易于泛化，不易形成興奮灶。神經(jīng)細胞之間由突觸連接，目前認為懷孕后3個月突觸形成，在出生后的2～3年突觸形成終止[27]。突觸數(shù)目在出生后迅速增加，6個月時為出生時的7倍，4歲左右突觸的密度約為成人的1.5倍，持續(xù)到10～11歲，以后逐漸下降至成人水平。與突觸密度變化相對應，神經(jīng)回路在出生后迅速發(fā)育。

3 麻醉藥神經(jīng)毒性的臨床相關研究

為了明確全身麻醉對遠期神經(jīng)發(fā)育的影響[28]，人們展開了一系列基于大腦發(fā)育關鍵期的臨床研究(表1)?，F(xiàn)根據(jù)臨床研究的特點分述如下：

3.1 具有前瞻性研究背景的臨床研究 雖然目前大多數(shù)臨床研究采用回顧性隊列研究資料，但哥倫比亞大學研究人員于2012年、2014年發(fā)表在Pediatrics、Anesthesiology及J Neurosurg Anesthesia雜志上的研究[29-31]則采用了雷恩醫(yī)學研究所在1989－1992年間開展的一項關于澳大利亞西部妊娠人群產(chǎn)前超聲學檢查對嬰幼兒長期影響的前瞻性出生隊列研究資料。他們以麻醉暴露為準入標準，重新整合分析后發(fā)現(xiàn)，與無麻醉暴露史兒童相比，在3歲之前接受過麻醉暴露的兒童，當成長至10歲時其語言理解、表達及總體語言能力和認知能力較差，特別是抽象推理能力明顯降低，但無明顯的行為學障礙；采用麥卡倫分析(MAND)對運動能力進行評估，經(jīng)多變量Possion回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，在3歲前首次經(jīng)歷麻醉暴露的兒童其10歲時的大運動和精細動作評分無明顯降低，而3歲后麻醉暴露者其10歲時的大運動和精細動作評分均降低，發(fā)生運動缺陷的危險性升高。

3.2 來自于雙胞胎的臨床研究 與眾多回顧性隊列研究人群數(shù)據(jù)不同的是，荷蘭阿姆斯特丹大學的研究數(shù)據(jù)來自于雙胞胎，這樣可極大地降低遺傳及后天環(huán)境因素對麻醉本身暴露的影響。在選取的1143對同卵雙生雙胞胎中有71對為非相似雙胞胎(雙胞胎中一人嬰幼兒期有麻醉暴露史，另一人無)，其余1072對為相似雙胞胎(兩者均有或均無麻醉暴露史)，有麻醉暴露史的兒童均在3歲之前接受過單次麻醉或在3～12歲再次接受了麻醉。在接近12歲時，對學習成績和認知能力進行評估發(fā)現(xiàn)：與無麻醉暴露史的雙胞胎相比，3歲前接受過麻醉的雙胞胎學習成績明顯降低，出現(xiàn)了較多顯著的認知問題。然而，在非相似同卵雙生雙胞胎中，接受麻醉

暴露的一方與無麻醉暴露的另一方在學習成績和認知能力方面并無明顯差異。該研究提示麻醉暴露與后天認知障礙之間并無直接的因果關系，而只是其后天認知障礙發(fā)生的一個易感因素[32]。除上述研究外，哥倫比亞大學在使用美國紐約州醫(yī)療補助計劃資料進行統(tǒng)計分析時發(fā)現(xiàn)，有138對雙胞胎中的一方有手術麻醉暴露史，而另一方無麻醉接觸史，在2005年評估結束后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：有11對雙胞胎均被診斷為行為/發(fā)育障礙，107對雙胞胎均正常，而在剩余的20對雙胞胎中有9對雙胞胎中有暴露史的患兒被診斷為行為/發(fā)育障礙，而另外11對雙胞胎中無暴露史的一方被診斷為行為/發(fā)育障礙。麻醉暴露總相對風險比為0.9(95%CI 0.6～1.4)，無統(tǒng)計學意義，但由于樣本量較少，無法明確手術麻醉暴露與行為/發(fā)育之間的確切關系[33]。

表1 麻醉暴露對發(fā)育期兒童神經(jīng)系統(tǒng)功能影響的臨床研究Tab. 1 Clinical studies of effects of anesthetic exposure on nervous system function in children

3.3 產(chǎn)時麻醉暴露的臨床研究 新生兒麻醉暴露的發(fā)生可以在產(chǎn)時也可在產(chǎn)后，目前大多數(shù)研究都將目光集中在了產(chǎn)后，而梅奧診所則將研究的重點放在了不同分娩方式及不同麻醉暴露方式對新生兒后天語言及數(shù)學等認知能力的影響。結果顯示，與自然分娩相比，剖宮產(chǎn)中接受全身麻醉或區(qū)域麻醉后生產(chǎn)的新生兒在成年后并沒有明顯的學習認知障礙，也就是說產(chǎn)時短期麻醉暴露并不影響胎兒長期的神經(jīng)發(fā)育[34-35]。

3.4 特定手術麻醉暴露的臨床研究 由于受到麻醉本身的限制，麻醉暴露始終伴隨著手術或其他診療操作，也受到原有疾病的干擾及圍術期患者自身的影響，因此麻醉不可能像其他疾病一樣，可以排除一切干擾因素獨立分析，只能選取一定時間段內(nèi)具有特定相似因素的人群進行歸納總結。鑒于以上因素，很多研究都將目光投向了泌尿外科手術(如尿路阻塞、腹股溝疝修補術、腹股溝疝修補+睪丸固定術、包皮環(huán)切術等)，旨在納入相同手術人群以降低研究對象的差異性，同時有效地控制術中手術及麻醉操作的影響。該類臨床研究包括烏得勒支大學兒科研究中心以接受尿路梗阻為主的手術納入標準進行的臨床分析[36]，丹麥對腹股溝疝修補術中兒童麻醉暴露的全國性流行病學調(diào)查[37]，哥倫比亞大學利用美國紐約州醫(yī)療補助計劃中接受腹股溝疝修補術兒童進行的麻醉分析[33,38-39]，以及美國愛荷華大學對接受腹股溝疝修補術(或腹股溝疝修補+睪丸固定術)、包皮環(huán)切術及幽門肌切開術三種手術之一兒童麻醉暴露的分析[40]。烏得勒支大學研究發(fā)現(xiàn)在1歲之前接受手術的患兒比在2歲后接受手術的患兒更易出現(xiàn)行為障礙，說明首次麻醉暴露年齡與后天行為障礙的發(fā)生存在密切聯(lián)系。但由于樣本量僅為243例，統(tǒng)計學結果不明確(以手術年齡大于2歲患兒兒童行為量表得分的OR值為參照值1，手術年齡小于6個月組的OR=1.38，手術年齡6～12個月組的OR=1.19，手術年齡12～24個月組的OR=1.20)。2011年丹麥在種族和社會因素同源的人群基礎上，選取了1986－1990年間出生后第一年內(nèi)接受腹股溝疝修補術的2689名兒童，并隨機從年齡相匹配的丹麥人口中選取了5%(即14 575人)作為正常對照人群，調(diào)查發(fā)現(xiàn)：l歲前于全麻下接受腹股溝疝修補術兒童的平均學習成績低于未暴露組(平均成績低0.26，95%CI 0.21～0.31)，不達標率高于未暴露者(OR=1.18，95%CI 1.04～1.35)，但排除先天畸形患兒后，兩組之間無統(tǒng)計學差異。因此研究者認為，在排除自身疾病干擾后，嬰幼兒期單次、短時的麻醉暴露(30～60min)對認知功能和行為發(fā)育無影響。以上兩項來自不同地區(qū)的研究均顯示早期麻醉暴露與后天認知障礙之間并無直接的因果關系，只是存在某種可能的聯(lián)系。然而，美國愛荷華大學的相關研究發(fā)現(xiàn)，兒童接受全身麻醉后，其在中、小學階段的愛荷華考試成績較正常兒童降低。哥倫比亞大學多學科聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，在出生后前3年接受全身麻醉暴露后，術后2～3年發(fā)生發(fā)育/行為學障礙的風險比增加，進一步擴大樣本量后發(fā)現(xiàn)手術及麻醉藥的單次暴露不會引發(fā)明顯的發(fā)育/行為學異常，但多次暴露卻是發(fā)生發(fā)育/行為學障礙的一個高危因素，且隨著暴露次數(shù)的增加，風險隨之升高。梅奧診所對1976－1982年間2歲及4歲之前接受全身麻醉暴露兒童進行3次臨床評估發(fā)現(xiàn)，單次麻醉后學習障礙風險比并無改變，但接受2次或2次以上手術麻醉的兒童19歲時出現(xiàn)學習障礙的比例較正常兒童升高，且更易出現(xiàn)注意力缺陷/多動癥[41-43]?？偠灾?，單次手術麻醉對長期認知功能的影響目前尚無定論，但普遍認為多次手術麻醉可造成長期的認知功能損害[44]。

4 目前臨床研究現(xiàn)狀

4.1 目前研究的不足 目前麻醉藥對發(fā)育期大腦影響的臨床研究較少，且都存在明顯的不足和局限性，主要包括以下幾點：①在回顧性隊列研究中，非麻醉因素難以控制，造成統(tǒng)計結果偏差；②由于臨床樣本從納入、追蹤到統(tǒng)計分析經(jīng)歷時間較長，許多臨床研究缺乏詳細的術中麻醉用藥方案，如麻醉藥物種類、用藥劑量和持續(xù)時間；③評價體系千差萬別，缺乏全球公認的規(guī)范化評價標準；④由于不同研究納入的樣本所處年代不同，而麻醉藥物卻在不斷更新，導致來自不同研究中心的回顧性隊列研究結果存在客觀差異[45]。

4.2 目前正在開展的前瞻性研究 為了明確麻醉暴露對發(fā)育期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，需要有一個跨學科多地聯(lián)合的團隊統(tǒng)籌進行前瞻性臨床試驗研究，制定嚴格、詳細的納入標準，系統(tǒng)收集和追蹤納入人群的流行病學資料，并選用全球公認的標準評價體系和科學合理的統(tǒng)計學方法進行分析。目前正在進行的大規(guī)模臨床研究主要有3個，即PANDA研究(Pediatric Anesthesia and Neurodevelopment Assessment)[46-48]、GAS研究(General Anesthesia and Spinal)、MASK study (MAyo Safety in Kids)，同時FDA也已啟動了一個名為SmartTots的項目(Strategies for Mitigating Anesthesia-Related Neuro-Toxicity in Tots)以支持和輔助相關臨床研究。現(xiàn)將各項目概況及已有結果介紹如下：

4.2.1 PANDA研究 PANDA研究是一個雙胞胎模型控制的雙向多中心隊列研究，計劃納入1000個(約500對雙胞胎)ASA Ⅰ-Ⅱ級[49-50]、出生36個月內(nèi)因單次腹股溝疝修補而接受麻醉暴露的兒童，并在8歲和15歲兩個時間點評估其語言交流能力、注意力、IQ、學習記憶能力、思維推理能力、運動和行為能力，以分析手術麻醉與認知功能之間的關系。2012年以哥倫比亞大學為主的29所進入PANDA計劃的大學研究中心聯(lián)合發(fā)表了該項目的初步結果，整個項目均采用雙向性隊列研究設計，從最初進入項目的394對雙胞胎中，最終納入28對，所有研究對象均為母親妊娠≥36周出生，以英語為第一語言，并在6～11歲時接受WASI(韋氏智力量表)、NEPSY Ⅱ(神經(jīng)心理學評估Ⅱ，第2版)中有關認知功能的檢測，其父母也接受并完成了相關行為學問卷調(diào)查表[兒童行為量表和康納爾父母量表(CONNERS)]。韋氏智力量表檢測結果顯示有麻醉暴露史的患兒其語言、動手能力及總的智商值均略低于未暴露組，而在神經(jīng)心理學評估Ⅱ、兒童行為量表和康納爾父母量表的評估中，配對t檢驗顯示暴露組與非暴露組比較均無統(tǒng)計學差異[51]。2014年4月舉行了第4次PANDA專題研討會，最終的結論仍然是沒有足夠的證據(jù)需要改變現(xiàn)有的臨床實踐[47,52-53]。

4.2.2 GAS研究 該研究為一項國際性的大規(guī)模多中心隨機對照研究，主要觀察嬰幼兒在出生后6個月內(nèi)接受腹股溝疝修補術時采用全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對神經(jīng)發(fā)育影響的差別。計劃納入600個嬰兒作為研究對象，在接受手術時隨機接受全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉，在2歲時評估其發(fā)育情況，5歲時評估其神經(jīng)發(fā)育水平和智力。目前，該項研究正在進行中，預計結果將于2014－2017年間發(fā)表。

4.2.3 MASK研究 該研究是梅奧診所和美國國家毒理學中心聯(lián)合進行的一項研究。選取3歲前接受過單次或多次麻醉暴露且出生和生活在明尼蘇達州羅契斯特市的兒童，同時以本地無麻醉暴露史的相關兒童作為對照，使用了一系列神經(jīng)認知功能測試對其進行評估。

4.2.4 SmartTots項目 該項目是由國際麻醉研究學會和美國FDA聯(lián)合啟動的一項計劃，意在評估兒童麻醉用藥對神經(jīng)發(fā)育的安全性，并為小兒麻醉神經(jīng)毒性研究提供專業(yè)指導，傳播研究成果并籌措資金[54-56]。

5 展望

雖然各項大規(guī)模臨床研究結果正在陸續(xù)公布，但麻醉暴露對發(fā)育期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的確切影響仍未有共識，這對當前臨床麻醉用藥提出了巨大的挑戰(zhàn)。有動物實驗研究結果發(fā)現(xiàn)，無麻醉下的痛覺刺激會引起神經(jīng)元死亡、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞失衡、痛覺敏感度增加，出現(xiàn)行為/學習障礙[57]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)嬰兒在無鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的非麻醉狀態(tài)下接受包皮環(huán)切術時，手術帶來的恐懼、疼痛和所產(chǎn)生的應激反應會使患兒在術后的幾個月中出現(xiàn)痛閾降低[58]。這從另一個角度說明在手術和其他操作中，適當?shù)穆樽砘?和)足夠的疼痛治療是必須的。麻醉不僅能減輕手術本身帶給患者的恐懼和疼痛等副作用，同時還能有效避免術中瞬間或長時程生理參數(shù)波動(如低血壓、低碳酸血癥、低血糖、低體溫)[59]帶來的不良影響。因此，麻醉與手術及其他操作一樣，本身就是一把雙刃劍，為了將不良因素降低，麻醉醫(yī)生術前必須做好充分的訪視工作，制訂相對安全、完善的術中麻醉方案，嚴格規(guī)范術中麻醉操作并合理規(guī)范化使用麻醉藥物。我們相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的發(fā)展和麻醉機制的闡明[60]，麻醉產(chǎn)生的不良影響將會降到最低。

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Effect of exposure to anesthesia on the functions of nervous system of children in the growth period

DENG Fei, LU Rui, ZHANG Hui*
Department of Anesthesiology, State Key Laboratory of Military Stomatology, School of Stomatology, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China
*

, E-mail: zhanghuifmmua@yahoo.com
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81371265, 81071528)

With the update of concept of anesthesia and the improvement in anesthesia technology, an increasing number of children

surgical treatment under general anesthesia. Subsequently, the influence of anesthetic agents on the development of nervous system becomes a focused issue. Basic research found that anesthetic agents can lower the synaptic plasticity of nervous system, produce neuronal apoptosis and other neurodegenerative diseases during the vulnerable window period for brain development, thus affect learning and memory function when the children reach adulthood. Since 2007, a number of research centers around the world conducted a large-scale clinical study on this issue, but there are relevant studies showing that there is no direct correlation between the two.

child development; anesthetics, general; central nervous system

R726.142.106

A

0577-7402(2015)03-0248-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.03.16

2014-12-01；

2015-01-30)

(責任編輯：沈?qū)?，胡全?

國家自然科學基金(81371265，81071528)

鄧菲，碩士研究生。主要從事全身麻醉藥物對神經(jīng)發(fā)育影響方面的研究

710032 西安 第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)學院麻醉科、軍事口腔醫(yī)學國家重點實驗室(鄧菲、蘆睿、張惠)

張惠，E-mail：zhanghuifmmua@yahoo.com