別彩群，吳勝蘭，湯紹輝

營養(yǎng)治療對酒精性肝病療效的薈萃分析

別彩群，吳勝蘭，湯紹輝

目的評價營養(yǎng)治療對酒精性肝病(ALD)的療效。方法檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫等從建庫到2014年11月有關(guān)營養(yǎng)治療對ALD療效的臨床隨機對照試驗(RCTs)，采用RevMan 5.1.0軟件對入選試驗進行Meta分析。結(jié)果共12項RCTs 508例ALD患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，營養(yǎng)治療可以更有效地降低ALD患者血清總膽紅素(P=0.04)及堿性磷酸酶(P=0.04)水平，提高血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平(P＜0.00001)，但在其他肝功能指標(biāo)及ALD并發(fā)癥等方面兩種治療方法的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；營養(yǎng)治療組短期及長期死亡發(fā)生率、感染發(fā)生率與對照組相比差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論營養(yǎng)治療可明顯改善ALD患者血清總膽紅素、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)鐵蛋白等部分肝功能指標(biāo)，有望提高患者生存質(zhì)量，但不能改善短期或長期生存率、其他肝功能及ALD并發(fā)癥等指標(biāo)，可以作為ALD患者的常規(guī)治療方法。

肝炎，酒精性；營養(yǎng)療法；隨機對照試驗；Meta分析

酒精性肝病(alcoholic liver diseases，ALD)是長期大量飲酒導(dǎo)致的一種肝臟損傷性疾病，是西方國家慢性肝病的主要病種[1-2]，死亡率較高。目前ALD在我國的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為繼病毒性肝炎之后導(dǎo)致肝損害的第二大原因[3]。1984 年Mendenhall等[4]對284例中、重度ALD患者進行研究，結(jié)果顯示幾乎所有患者均存在不同程度的蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良(protein-energy malnutrition，PEM)。1993年Sehenker等[5]研究認(rèn)為PEM可以影響機體整個免疫系統(tǒng)，降低對感染的應(yīng)答能力，加重酒精毒性。而早在1980年，Nasrallah等[6]就進行了一項隨機對照研究，結(jié)果顯示營養(yǎng)治療可改善ALD患者的生存率，降低血清總膽紅素濃度并提高血漿白蛋白濃度；但隨后Kearns等[7]的研究則顯示營養(yǎng)治療雖然可以降低ALD住院患者血清膽紅素濃度并改善肝功能，但不能改善短期生存率。本文采用循證醫(yī)學(xué)方法，分析營養(yǎng)治療對ALD的療效，旨在為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻獲取 采用主題詞及自由詞聯(lián)合檢索策略，檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science(1990-2014.11)、Embase、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI(1994-2014.11)、萬方數(shù)據(jù)庫(1990-2014.11)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫VIP(1989-2014.11)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫CBMdisc(1978-2014.11)。中文檢索詞包括：酒精性肝病、酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化、營養(yǎng)治療、營養(yǎng)支持、營養(yǎng)供給。英文檢索詞包括alcoholic liver diseases；alcoholic hepatitis；alcoholic steatohepatitis；alcoholic cirrhosis；nutrition therapy；nutrition support；nutrition supplementation。為避免漏查，對檢索文獻中的參考文獻進行補充檢索。

1.2 文獻的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。營養(yǎng)治療ALD的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCTs)。②研究對象。ALD患者，不包括其他類型肝炎或合并肝癌患者。③干預(yù)措施。對照組給予ALD的常規(guī)對癥支持治療，營養(yǎng)治療組在對照組的基礎(chǔ)上加上營養(yǎng)治療。④結(jié)局指標(biāo)。肝功能指標(biāo)，ALD并發(fā)癥，平均住院日，死亡發(fā)生率，感染發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機對照試驗；②未提供患者結(jié)局或測量方法的試驗；③摘要；④綜述；⑤重復(fù)報告。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由2名評價員獨立進行計算機檢索、選擇試驗并提取資料，不同意見通過討論并征求第三者意見解決。文獻的質(zhì)量評價由2位評價員獨立進行，主要根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)(總分為5分，3分及以上為高質(zhì)量研究)，從隨機方法、盲法以及隨訪三個方面對隨機對照試驗的方法學(xué)進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1.0 版軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并；若存在異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型合并，然后再對異質(zhì)性原因作進一步分析。處理效應(yīng)量用相對危險度(risk ratio，RR)或均數(shù)差值(mean difference，MD)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 資料收集與研究類型 共檢索到國內(nèi)外相關(guān)文獻2259篇，閱讀文獻題目、摘要以及全文后，共12個隨機對照試驗[6-17]入選本研究，文獻搜集樹狀圖見圖1。

2.2 各納入研究的一般情況 共508例ALD患者入選本研究，其中營養(yǎng)治療組254例，對照組254例，兩組患者基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻的基本特征及干預(yù)措施見表1。

圖1 文獻搜集樹狀圖Fig.1 Process of collecting documents

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 本研究納入的RCT中有4篇Jadad評分為2分，其余RCT的Jadad評分均≥3分，為高質(zhì)量文獻(表2)。

2.4 療效分析結(jié)果

2.4.1 肝功能指標(biāo) 本研究分析的肝功能指標(biāo)主要包括：血清總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、前白蛋白(Pre-ALB)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)。Meta分析結(jié)果顯示，營養(yǎng)治療組TBIL比對照組平均多降低37.41μmol/L(P=0.04，圖2)，血清ALP比對照組平均多降低625.7U/L(圖3)，血清TF比對照組平均多升高480.32mg/L(圖4)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者在其他肝功能指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

2.4.2 死亡發(fā)生率 共有9篇文獻[6-8,10-13,15,17]提及了短期死亡發(fā)生率(1月內(nèi))，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性小(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示：營養(yǎng)治療組與對照組治療ALD患者的短期死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.91，95%CI：0.64～1.27，P=0.57，圖5)。4篇文獻[6,10,15-16]提及了長期死亡發(fā)生率(6個月以上)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性小(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示：營養(yǎng)治療組與對照組治療ALD患者的長期死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.77，95%CI：0.53-1.12，P=0.17，圖6)。

表1 納入文獻的基本特征及干預(yù)措施Tab.1 Characteristics and intervention measures of the trials included in meta-analysis

表2 納入文獻的質(zhì)量評分Tab.2 Quality scores of included studies

圖2 兩組ALD患者TBIL比較Fig.2 Comparison of serum total bilirubin of ALD patients between the two groups

圖3 兩組ALD患者血清ALP比較Fig.3 Comparison of serum alkaline phosphatase of ALD patients between the two groups

圖4 兩組ALD患者血清TF比較Fig.4 Comparison of serum transferrin of ALD patients between the two groups

表3 肝功能指標(biāo)Meta分析結(jié)果Tab.3 Results of meta-analysis of liver function indexes

圖5 兩組ALD患者短期死亡發(fā)生率比較Fig.5 Comparison of short-term mortality of ALD patients in the two groups

2.4.3 ALD并發(fā)癥及其他指標(biāo)分析 本研究的ALD并發(fā)癥及其他指標(biāo)主要包括：肝性腦病緩解率、腹水緩解率、食管胃底靜脈曲張破裂出血率、肝腎綜合征發(fā)生率、凝血酶原時間、平均住院日。結(jié)果顯示，兩組患者上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表4)。

2.4.4 感染發(fā)生率 3篇文獻[10,16-17]分析了感染發(fā)生率。結(jié)果顯示，營養(yǎng)治療組與對照組相比，兩組間感染發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，圖7)。

圖6 兩組ALD患者長期死亡發(fā)生率比較Fig.6 Comparison of long-term mortality of ALD patients in the two groups

表4 并發(fā)癥及其他指標(biāo)meta分析結(jié)果Tab.4 Results of meta-analysis of complications and the other indexes

圖7 兩組ALD患者感染發(fā)生率比較Fig.7 Comparison of incidence of infection in ALD patients of the two groups

3 討 論

ALD發(fā)病率逐步上升，目前已成為繼病毒性肝炎之后威脅人類健康的第二大肝病病因。戒酒是治療ALD最重要最基本的方法，即使在肝硬化階段，戒酒仍然可以減緩疾病的進展。糖皮質(zhì)激素自20世紀(jì)70年代開始就被應(yīng)用于ALD的治療，但其效果卻一直備受爭議。雖有學(xué)者分析過其他藥物如己酮可可堿[18]、抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)[19]以及S-腺苷甲硫氨酸[20]等在ALD治療中的價值，但目前仍缺乏支持它們臨床使用的有力證據(jù)。肝移植僅能作為終末期ALD對藥物治療無效的一種補救措施。

1982年Morgan等[21]報道失代償期ALD的社區(qū)患者大約有20%合并PEM，而ALD的住院患者幾乎100%合并有PEM。營養(yǎng)不良在ALD中的發(fā)生是一個復(fù)雜的涉及食物攝入不足以及營養(yǎng)消化吸收不良等[22]多因素參與的過程，而營養(yǎng)不良患者因體內(nèi)抗氧化劑、維生素及氨基酸等缺乏而使自由基損傷加重，增加感染風(fēng)險，后者又可進一步加重肝臟損傷，形成惡性循環(huán)[5]。由此可見，營養(yǎng)不良可加重ALD患者病情。早在1980年，Nasrallah等[6]將營養(yǎng)治療引入ALD患者的綜合治療方案中，結(jié)果顯示靜脈給予氨基酸治療可以降低患者的短期死亡發(fā)生率，并改善TBIL及ALB水平；而隨后Kearns等[7]的研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)治療可降低TBIL水平及肝性腦病發(fā)生率，但不能改善患者短期死亡發(fā)生率。鑒于上述療效的差異，2012年Antar等[23]應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法分析了營養(yǎng)治療對ALD住院患者的療效，結(jié)果顯示營養(yǎng)治療既不能改善患者死亡發(fā)生率，也不能改善TBIL等肝功能指標(biāo)。但該研究存在以下不足：①僅納入7個RCT，且只針對ALD的住院患者，未納入門診患者；②分析指標(biāo)較少(僅分析了膽紅素、ALB、ALP、AST、ALT、腹水及肝性腦病改善情況)。

在本文中，我們對國內(nèi)外相關(guān)的臨床隨機對照研究進行了全面檢索，最終納入了12個RCTs，得出如下幾方面結(jié)果。第一，在肝功能指標(biāo)方面，營養(yǎng)治療組TBIL比對照組平均多降低37.41μmol/ L，血清ALP比對照組平均多降低625.70U/L，血清TF比對照組平均多升高480.32mg/L。TBIL是Childpugh肝功能分級的5項主要指標(biāo)之一，其水平升高常常提示肝功能受損較重；血清ALP升高是慢性肝炎、肝硬化的常見表現(xiàn)之一。本研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)治療可明顯降低上述兩個指標(biāo)，表明在ALD患者中適當(dāng)補充營養(yǎng)可改善部分肝功能指標(biāo)，有望提高患者生存質(zhì)量。血清TF降低也是ALD的常見表現(xiàn)之一，本研究顯示營養(yǎng)治療可明顯提高患者血清TF水平，進一步表明營養(yǎng)治療在ALD中的積極作用。本結(jié)果與Antar等[23]的結(jié)果明顯不同，其研究顯示營養(yǎng)治療不能改善TBIL、ALP等肝功能指標(biāo)，造成這種差異的原因可能與他們納入的研究及病例數(shù)較少有關(guān)。第二，在死亡發(fā)生率方面，營養(yǎng)治療組的短期或長期死亡發(fā)生率與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Antar等[23]的研究結(jié)果類似。第三，在其他肝功能指標(biāo)及并發(fā)癥方面，兩組患者血清ALB、ALT、AST、GGT、Pre-ALB、RBP及肝性腦病緩解率、腹水緩解率、食管胃底靜脈曲張破裂出血率、肝腎綜合征發(fā)生率、凝血酶原時間、平均住院日均無統(tǒng)計學(xué)差異。Antar等[23]的研究顯示營養(yǎng)治療不能改善ALB、ALT、AST等肝功能指標(biāo)及不能緩解腹水形成，這些結(jié)果與本文類似。第四，在感染發(fā)生率方面，本結(jié)果顯示營養(yǎng)治療組與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這在Antar等[23]的研究中尚未涉及。綜上所述，本研究提示營養(yǎng)治療雖不能影響ALD患者的短期或長期生存率，但可以明顯改善患者的部分主要肝功能指標(biāo)，而感染發(fā)生率并不增加，可以作為ALD患者的一項常規(guī)治療措施。

本文也存在一些局限性：納入文獻均來自西方國家，由于人種差異，本研究結(jié)果能否用于國人，還需進一步證實；納入文獻較陳舊；入選的文獻質(zhì)量評價一般；入選試驗的療程及隨訪時間不一致；試驗組干預(yù)措施成分差異較大；試驗對象病情嚴(yán)重程度不一致。期待更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床RCTs，以便更加全面評價營養(yǎng)治療對ALD的有效性與安全性，為其臨床應(yīng)用取得更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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Efficacy of nutrition therapy in patients with alcoholic liver diseases: a meta-analysis

BIE Cai-qun1, WU Sheng-lan1, TANG Shao-hui2*1Department of Gastroenterology, Shenzhen Shajing Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Shenzhen, Guangdong 518104, China
2Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510630, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: tangshaohui205@163.com

, E-mail: tangshaohui205@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of nutrition therapy in alcoholic liver diseases (ALD).MethodsPubMed, Embase, Web of Science, The Cochrane Central Register of Controlled Trials, Chinese Journals Full-Text Database, Chinese Biomedical Database and Wan Fang Digital Journal Full-Text Database were searched for relevant articles. Statistical analysis was performed by meta-analysis using Review Manager 5.1.0.ResultsTwelve randomized controlled trials including 508 cases were analyzed. Meta-analysis results were as follows: Compared with conventional therapy, nutrition therapy was more effective in reducing the serum total bilirubin (P=0.04) and alkaline phosphatase (P=0.04), and increasing serum transferrin (P＜0.00001), but there was no statistically significant difference between the two groups in other liver functions and complications associated with ALD. There was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of infection, short-term or long-term mortality of ALD.ConclusionsNutrition therapy can improve some important liver functions, such as serum total bilirubin, alkaline phosphatase, and transferrin in patients with ALD, but it may not improve the short-term or long-term mortality, other liver functions, or complications of ALD. Due to the above role in improving liver function, the nutrition therapy can be recommended as a routine treatment in patients with ALD.

hepatitis, alcoholic; nutrition therapy; randomized controlled trials; Meta-analysis

R575

A

0577-7402(2015)11-0927-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.11.14

2015-03-27；

2015-07-29)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

別彩群，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事肝癌的基礎(chǔ)及臨床研究

518104 廣東深圳 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院消化內(nèi)科(別彩群、吳勝蘭)；510630 廣州 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(湯紹輝)

湯紹輝，E-mail：tangshaohui205@163.com