藍(lán)海燕，楊 杰，孟娜娜

(1.肇慶市第二人民醫(yī)院，廣東 肇慶 526060；2.廣東省婦幼保健院，廣東 廣州511400)

宮內(nèi)感染對早產(chǎn)兒腦損傷的影響及發(fā)病機(jī)制研究

藍(lán)海燕1，楊 杰2，孟娜娜1

(1.肇慶市第二人民醫(yī)院，廣東 肇慶 526060；2.廣東省婦幼保健院，廣東 廣州511400)

目的 探討宮內(nèi)感染對早產(chǎn)兒腦損傷的影響及感染后腦損傷發(fā)病的可能機(jī)制。方法 收集肇慶市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科2012年6月至2014年1月出生的早產(chǎn)兒80例，按照母親產(chǎn)前有無宮內(nèi)感染(是否有絨毛膜羊膜炎)分為感染組(38例)和非感染組(42例)，對兩組行胎膜胎盤病理、患兒頭顱彩超以及臍帶血細(xì)胞因子檢測。結(jié)果 感染組腦損傷率為47.4%，非感染組腦損傷率為7.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.675，P<0.05)。感染組中腦損傷兒臍帶血細(xì)胞因子指標(biāo)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平均明顯的高于非腦損傷兒，白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平低于非腦損傷兒(t值分別為7.455、8.231、6.548、3.342，均P<0.05)；非感染組中腦損傷與非腦損傷兒IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10之間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.452、4.435、2.789、2.756，均P<0.05)。感染組新生兒行為神經(jīng)測定(NANB)評分低于非感染組(t=2.897，P<0.05)；感染組NANB評分小于35分的比例為50.0%，高于非感染組(χ2=18.379，P<0.05)。感染組住院時(shí)間和治療費(fèi)用明顯的高于非感染組，兩組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為6.679、8.890，均P<0.05)。結(jié)論 宮內(nèi)感染可以導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率明顯增高，并且促使炎癥指標(biāo)發(fā)生改變，可能機(jī)制由于宮內(nèi)感染引起導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，炎癥因子釋放異常，從而造成早產(chǎn)兒腦損傷。

宮內(nèi)感染；早產(chǎn)兒腦損傷；腦損傷發(fā)病機(jī)制；炎癥指標(biāo)

隨著我國孕產(chǎn)婦保健以及手術(shù)技術(shù)成熟，早產(chǎn)兒成活率逐漸增高，但同時(shí)早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率也相應(yīng)的增高[1]。腦損傷主要包括腦室周圍白質(zhì)軟化、腦室內(nèi)出血、腦部其他部位出血等，病理變化為腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能下降，腦損傷患者智力、體格等各方面發(fā)育明顯低于正常，嚴(yán)重的影響到患者以及家庭的生活質(zhì)量[2]。目前對于早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率增高的機(jī)制及危險(xiǎn)因素并不是很清楚，臨床上所達(dá)成的共識是宮內(nèi)感染可以引起早產(chǎn)兒腦損傷[3]。本文收集肇慶市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科2012年6月至2014年1月出生的早產(chǎn)兒80例，按照母親產(chǎn)前有無宮內(nèi)感染分為感染組和非感染組，研究宮內(nèi)感染對早產(chǎn)兒腦損傷的影響及感染后腦損傷發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集肇慶市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科2012年6月至2014年1月出生的早產(chǎn)兒80例，其中男47例，女33例，胎齡28～<37周，平均(32.35±4.79)周，體重1 500～2 500g，平均(2 000±500)g，其中自然分娩33例、剖宮產(chǎn)47例。所有早產(chǎn)兒出生后住院觀察。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周明確，均在28～<37周之間，并且都為單胎次；②無其他嚴(yán)重的合并癥或者并發(fā)癥，比如，內(nèi)分泌性疾病，遺傳性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)畸形等；③符合倫理道德，家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重器官衰竭性疾病，比如：肝腎衰竭、糖尿病、先天性畸形、缺陷性疾病等，或者母親患有妊娠合并癥，如子癇前期、妊娠期心臟病、妊娠期高血壓、胎盤早剝等；②正在服用可能影響研究效果和結(jié)局的藥物；③患兒家長或者家庭對研究不配合、不依從、或者拒絕參加試驗(yàn)者；④試驗(yàn)過程中沒有按照規(guī)定檢查，或者在調(diào)查過程中采用了其他的治療措施或者轉(zhuǎn)院的；⑤在治療過程中患兒突發(fā)情況，需要緊急治療的。按照母親產(chǎn)前有無宮內(nèi)感染(是否有絨毛膜羊膜炎)分為兩組，感染組(38例)和非感染組(42例)，兩組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基本資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 宮內(nèi)感染再次確診

感染組和非感染組孕婦分娩后立即送檢胎膜、胎盤病理，樣本由產(chǎn)科醫(yī)生在胎膜破口或者其它地方取材，樣本常規(guī)石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色，顯微鏡下觀察，進(jìn)一步確診有無炎癥變化或者感染。主要觀察有無絨毛膜羊膜炎癥(按照多型核白細(xì)胞分級5～10個(gè)/高倍視野為輕度、11～30個(gè)/高倍視野為中度、>30個(gè)/高倍視野為重度)，再根據(jù)臨床感染基本特征，確診是否患有宮內(nèi)細(xì)菌感染。

1.2.2 早產(chǎn)兒頭顱超聲檢查

早產(chǎn)兒出生后3～7天，進(jìn)行頭顱超聲檢查，探頭頻率在9.2±2.3MHz之間。每周對早產(chǎn)兒病情復(fù)查一次，對于超聲檢查具有疑似腦損傷但不是很確定的行彩超檢查。腦損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下條款之一：①生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血，腦室周圍出血或者發(fā)生梗死；②腦室周圍白質(zhì)軟化；③腦部其它部位出血壞死，比如小腦、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。分別檢查感染組和非感染組腦損傷例數(shù)。對早產(chǎn)兒腦損傷新生兒行為神經(jīng)測定(NBNA)，包括27項(xiàng)行為能力和20項(xiàng)神經(jīng)反射，判斷標(biāo)準(zhǔn)為NBNA基本項(xiàng)目評分<35分，提示有腦損傷的可能性。

1.2.3 早產(chǎn)兒臍帶血細(xì)胞因子檢測

靜脈穿刺抽取臍帶血(未剪斷前)5mL，靜置后，離心(3 000r/min)5min，留取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(上海卓康生物科技有限公司試劑盒)檢測白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)，所有的操作方法都按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的，行兩組之間的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。取P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生腦損傷比例

感染組腦損傷率為47.4%，非腦損傷率為52.6%，非感染組腦損傷率為7.1%，非腦損傷率為92.0%，兩組之間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組發(fā)生腦損傷比例比較[n(%)]

Table 2 Comparison of brain injury between two groups[n(%)]

2.2 兩組臍帶血細(xì)胞因子比較

感染組和非感染組中，腦損傷患者血液細(xì)胞因子指標(biāo)IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于非腦損傷患者、IL-10水平均低于非腦損傷患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 感染組與非感染組臍帶血細(xì)胞因子比較

2.3 兩組新生兒行為神經(jīng)測定及住院時(shí)間、治療費(fèi)用比較

感染組NANB評分低于非感染組評分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；感染組NANB評分小于35分的比例為50.0%，顯著高于非感染組7.1%(P<0.05)；感染組住院時(shí)間和治療費(fèi)用均明顯的高于非感染組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

組別例數(shù)(n)NANB評分值(分) NANB評分比例 >35分<35分住院時(shí)間(d)治療費(fèi)用(元)感染組3835.23±12.2719(50.0)19(50.0)14.89±2.2911230±233.45非感染組4237.56±11.3539(92.9)3(7.1)4.34±1.254321±115.28t/χ22.89718.3796.6798.890P<0.050.000<0.010.000<0.010.000<0.01

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生基本情況

新生兒大腦的正常發(fā)育對于以后神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能極其重要，但腦的結(jié)構(gòu)和功能易受到母親懷孕期間各種因素的影響，如母體內(nèi)生物環(huán)境、環(huán)境化學(xué)物質(zhì)、微生物以及藥理因素，危險(xiǎn)因素不一樣，臨床癥狀會(huì)出現(xiàn)一定差異，發(fā)育結(jié)局就會(huì)有差異。早產(chǎn)兒腦損傷主要包括腦室內(nèi)出血-腦室周圍出血、腦室周圍白質(zhì)軟化[4]，胎兒期白質(zhì)是血管分布的分水嶺，白質(zhì)軟化會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)血管分布異常。有研究表明如果早期發(fā)生羊膜內(nèi)炎癥，早產(chǎn)兒3歲時(shí)腦癱發(fā)生的危險(xiǎn)度就會(huì)增加5倍，早產(chǎn)的因素40%源于孕前宮腔感染[5]，而早產(chǎn)又與腦室周圍白質(zhì)軟化和腦癱的危險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)。研究認(rèn)為，腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)供血血管發(fā)育不完善以及成熟依賴的腦血流調(diào)節(jié)功能受損導(dǎo)致的腦白質(zhì)缺血損害有關(guān)[6]。宮內(nèi)感染造成體內(nèi)各種炎癥因子水平發(fā)生變化，使少突膠質(zhì)細(xì)胞直接損害，引起腦室周圍白質(zhì)軟化[7]。

3.2 宮內(nèi)感染對早產(chǎn)兒腦損傷的影響

本文結(jié)果顯示，感染組腦損傷率為47.4%，非感染組腦損傷率僅為7.1%(P<0.05)，說明宮內(nèi)感染可能造成腦損傷發(fā)病率增高，為早產(chǎn)危險(xiǎn)因素。本研究亦顯示，無論感染組和非感染組中，腦損傷患者血液細(xì)胞因子指標(biāo)IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯的高于非腦損傷患者、IL-10水平低于非腦損傷患者(P<0.05)，從而證實(shí)炎癥細(xì)胞因子參與了宮內(nèi)感染所導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷[8]。炎癥細(xì)胞因子可透過血腦屏障，然后影響到血管系統(tǒng)，導(dǎo)致Toll樣受體4(TLR4)活化并與小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)上的TLR4結(jié)合，激活MG，從而導(dǎo)致一系列的炎癥級聯(lián)反應(yīng)和腦白質(zhì)損傷[9]。

綜上所述，宮內(nèi)感染可以明顯增高早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率，并且促使炎癥指標(biāo)升高或者降低，所以可能機(jī)制為宮內(nèi)感染引起炎癥反應(yīng)發(fā)生紊亂，炎癥因子釋放異常，造成宮內(nèi)異常炎癥反應(yīng)，從而造成早產(chǎn)兒腦損傷，所以在孕前、孕期就要加強(qiáng)衛(wèi)生保健以及嚴(yán)格的預(yù)防措施，減少早產(chǎn)兒以及腦損傷的發(fā)生。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：周熙慧]

唾液檢測可診斷孤獨(dú)癥？

一項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究結(jié)果提示唾液蛋白質(zhì)可能有助于自閉癥譜系障礙(ASDs)診斷，從而應(yīng)早期進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)。相關(guān)文章于2015年1月27日發(fā)表于《孤獨(dú)癥研究》(Autism Research)雜志。來自克拉克森大學(xué)的研究人員對6名孤獨(dú)癥兒童(6～16歲)的唾液樣本進(jìn)行分析，然后與相同年齡段正常發(fā)育的兒童進(jìn)行比較；使用質(zhì)譜分析來測量兩組間唾液蛋白的差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患者唾液中的9種蛋白水平明顯升高，3種比較低或基本消失。例如，ASDs患兒唾液中未檢出組氨素-1和statherin，表明特定唾液蛋白缺陷。在美國，每68名兒童中就有1名ASDs患者，且被診斷的患者數(shù)還在不斷增加。目前診斷主要通過行為觀察，尚無相關(guān)的生物學(xué)檢測;然而，生物學(xué)檢測有助于早期診斷，進(jìn)而指導(dǎo)孤獨(dú)癥的介入治療。

Influence of intrauterine infection on brain injury of preterm infants and its pathogenesis

LAN Hai-yan1, YANG Jie2, MENG Na-na1

(1.SecondPeople’sHospitalofZhaoqing,GuangdongZhaoqing526060,China;2.GuangdongProvincialMaternalandChildHealthHospital,GuangdongGuangzhou511400,China)

Objective To investigate the influence of intrauterine infection on brain injury in preterm infants and the possible pathogenesis of brain injury after infection. Methods During the period of June 2012 to January 2014 80 preterm infants born in Second People’s Hospital of Zhaoqing were collected and divided into infection group (38 cases) and non-infection group (42 cases) according to whether mothers suffering prenatal intrauterine infection (chorioamnionitis). Fetal membrane and placenta pathological examination, color ultrasonography on head and cord blood cytokines detection were done for two groups.Results The rate of brain injury in the infection group and the non-infection group was 47.4% and 7.1%, respectively, with significant difference (χ2=16.675,P<0.05). In the infection group cord blood cytokine IL-1β, IL-6 and TNF-α levels were obviously higher in infants with brain injury than in those without brain injury, and IL-10 level was lower in infants with brain injury (tvalue was 7.455, 8.231, 6.548 and 3.342, respectively, allP<0.05). In the non-infection group there was significant differences in IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-10 levels between infants with or without brain injury (tvalue was 3.452, 4.435, 2.789 and 2.756, respectively, allP<0.05). There were 50.0% cases with less than 35 in NANB score in the infection group, which was higher than in the non-infection group (χ2=18.379,P<0.05). The hospitalization length and cost of the infection group were significantly higher than the non-infection group (tvalue was 6.679 and 8.890, respectively, bothP<0.05).Conclusion Intrauterine infection can increase the incidence of brain injury in preterm infants significantly, and promote changes in inflammation indexes. The possible mechanism is that intrauterine infection causes inflammation, which releases inflammatory cytokines abnormally and thus leads to brain injury of preterm infants.

intrauterine infection; brain injury in preterm infants; pathogenesis of brain injury; inflammatory markers

2014-08-07

藍(lán)海燕(1972-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒科工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.067

R722.6；R714.2

A

1673-5293(2015)03-0587-03