劉 翠，王 勇，樓 方

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院 臨床技能培訓(xùn)中心，十堰，湖北442000；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科，成都，四川610081)

ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素分析

劉 翠1，王 勇2，樓 方2

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院 臨床技能培訓(xùn)中心，十堰，湖北442000；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科，成都，四川610081)

目的 探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素。方法 收集在成都大學(xué)附屬醫(yī)院住院分娩的ICP病例?；仡櫺苑治?22例ICP病例的產(chǎn)科因素與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局之間的關(guān)系。結(jié)果 單因素分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)間≤孕34周、高總膽汁酸(TBA)、高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、高總膽紅素(TBIL)、高直接膽紅素(DBIL)、合并高血壓對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值分別為35.079、15.140、12.155、6.142、9.988、12.604，均P<0.05)；經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ICP的發(fā)病時(shí)間≤孕34周、高TBA、合并高血壓系ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素，其OR值分別為2.922、1.770、1.861，均P<0.05。結(jié)論 TBA≥40μmol/L、發(fā)病時(shí)間≤孕34周、合并高血壓系ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；早產(chǎn)；羊水污染；圍產(chǎn)兒

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是特發(fā)于妊娠期的疾病，以皮膚瘙癢和黃疸，伴有膽汁酸和膽紅素升高，肝功能改變等為主要臨床特征，主要危害圍產(chǎn)兒，易致胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水污染、新生兒顱內(nèi)出血、窒息、生長(zhǎng)受限、圍產(chǎn)兒死亡等[1]。本研究系統(tǒng)地回顧分析了522例ICP患者的臨床病例，以便找尋致ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素，對(duì)臨床合理干預(yù)ICP，降低圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生率提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究方法，收集2007年1月至2013年1月在成都大學(xué)附屬醫(yī)院住院分娩的ICP患者558例。排除中央型前置胎盤、重度子癇、有慢性肝膽疾病、死胎或死產(chǎn)等病例，有522例ICP病例納入研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)ICP按照2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(第1版)[2]診斷：①空腹查血總膽汁酸≥10μmol/L；②于妊娠中晚期出現(xiàn)的皮膚瘙癢，少數(shù)可有輕度黃疸；③孕婦全身情況良好，無明顯消化道癥狀；④可伴肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamate pyruvate transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)值有不同程度的升高；⑤可伴血清膽紅素增高，以直接膽紅素為主；⑥妊娠是生化異常和皮膚瘙癢的唯一原因，且分娩后瘙癢、黃疸、肝功能異常等情況迅速恢復(fù)正常，其中①、⑥為必備條件。

1.3 研究方法

1.3.1 病例收集

記錄所有納入研究孕產(chǎn)婦的一般情況，發(fā)病時(shí)間，孕期癥狀和體征,孕期并發(fā)癥，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，既往有無發(fā)生ICP，分娩時(shí)情況，圍產(chǎn)兒結(jié)局。

1.3.2 觀察指標(biāo)

①產(chǎn)科因素：ICP患者的年齡、產(chǎn)次、孕次、孕周、分娩方式、皮膚瘙癢、皮膚瘙癢持續(xù)的時(shí)間、發(fā)病時(shí)間、血膽汁酸濃度、ALT、總膽紅素、直接膽紅素、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝、胎兒性別、出生體重；②5種圍產(chǎn)兒不良結(jié)局：早產(chǎn)、胎兒窘迫、出生窒息、羊水污染、小于胎齡兒。ICP患者若多次檢查治療，生化指標(biāo)記錄最高的一次，若孕期未檢查治療，記錄分娩前的檢驗(yàn)數(shù)值。

1.3.3 方法

對(duì)上述產(chǎn)科因素進(jìn)行單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的納入多因素Logistic回歸分析，得出致ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件分析數(shù)據(jù)。假設(shè)檢驗(yàn)采用Binary Logistic回歸分析(使用向后選擇法篩選自變量)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析情況

ICP圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局共226例，占43.3%。單因素分析產(chǎn)婦的一般情況、皮膚瘙癢、合并糖尿病、合并乙肝等與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而發(fā)病時(shí)間、高總膽汁酸(total bile acids，TBA)、高ALT、高總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、高直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、合并高血壓為危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表1。

表1 ICP圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的單因素分析[n(%)]

Table 1 Univariate analysis of adverse outcomes of ICP perinatal infants[n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析情況

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)因素進(jìn)行Binary Logistic回歸分析，其中發(fā)病時(shí)間、高TBA、合并高血壓的回歸系數(shù)分別為1.072、0.575、0.621，均>0；且OR值分別為2.922、1.770、1.861，均>1；說明上述3種因素與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生呈正相關(guān)，系ICP圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的高危因素(均P<0.05)，見表2。

表2 ICP圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素BinaryLogistic回歸分析

Table 2 Binary Logistic regression analysis of adverse outcomes of ICP perinatal infants [n(%)]

3 討論

3.1 總膽汁酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響

TBA是臨床診斷ICP最重要的依據(jù)，是診斷ICP最敏感和最有意義的指標(biāo)。王曉東等[3]和Ajala等[4]學(xué)者均認(rèn)為ICP產(chǎn)婦血膽汁酸升高是其主要特征。中華婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)產(chǎn)科分會(huì)組在制定ICP診斷指南時(shí)，已經(jīng)明確將TBA異常作為ICP確診的必備條件。

目前的研究可從兩方面概況膽汁酸的毒性：①細(xì)胞毒性。膽汁酸對(duì)機(jī)體的許多細(xì)胞有時(shí)間和濃度依賴的細(xì)胞毒性。線粒體的氧化磷酸化被膽汁酸所抑制，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成減少，鈣泵活力降低，另一方面細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性增加，大量Ca2+內(nèi)流，鈣超載，神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能受到影響，繼發(fā)腦損傷；②對(duì)胎盤、胎兒的毒性。膽鹽可促進(jìn)胎兒腸蠕動(dòng)，使羊水污染率增加；促進(jìn)前列腺素釋放，誘發(fā)分娩，致早產(chǎn)?？傊?，TBA值是反映ICP預(yù)后嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)之一，TBA≥40μmol/L，ICP圍產(chǎn)兒更容易發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、窒息、羊水污染、小于胎齡兒。故臨床上對(duì)TBA≥40μmol/L的ICP患者，需給予積極的治療，密切監(jiān)護(hù)，最大可能性的減少不良結(jié)局的發(fā)生。

3.2 發(fā)病時(shí)間對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響

ICP發(fā)病時(shí)間越早，多數(shù)患者膽汁酸水平越高，且早期未發(fā)現(xiàn)的部分患者中，高膽汁酸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率大大增加。

目前的研究對(duì)ICP發(fā)病時(shí)間與圍產(chǎn)兒結(jié)局關(guān)系的研究不多。國(guó)內(nèi)外有學(xué)者報(bào)道ICP發(fā)病時(shí)間分別于12周、16周、26周，認(rèn)為此類ICP患者遠(yuǎn)離足月，體重輕，常伴有早產(chǎn)、胎兒窘迫、出生窒息等問題，并發(fā)癥多，臨床處理很棘手[5-6]。ICP發(fā)病越早，膽汁酸的毒害時(shí)間越長(zhǎng)，胎盤的功能下降加劇等原因，使不良圍產(chǎn)結(jié)局率明顯增加[7]。EASL[8]的研究表明，早期發(fā)生的ICP，胎兒并發(fā)癥的發(fā)生率顯著增高。周蘭等[9]也認(rèn)為早發(fā)的ICP圍產(chǎn)兒的早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息的發(fā)生率明顯高于晚發(fā)型。

本研究根據(jù)指南按照34周為界限來劃分發(fā)病時(shí)間，其回歸系數(shù)為1.072，OR值為2.922，發(fā)病時(shí)間為ICP不良結(jié)局的高危因素。臨床上應(yīng)高度重視，注意對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行篩查，早診斷，早治療，積極干預(yù)，提高圍產(chǎn)兒質(zhì)量。

3.3 合并高血壓對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響

妊娠期高血壓疾病與ICP均是常見的妊娠期合并癥，妊娠期合并高血壓患者全身小動(dòng)脈痙攣，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)靶器官血流灌注減少，并造成損傷。加之ICP的病理作用，兩者互相影響，胎盤氧氣交換進(jìn)一步減少，供血減少，物質(zhì)吸收受到影響，胎盤功能進(jìn)一步下降，繼而出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧、生長(zhǎng)受限等不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生。以往認(rèn)為這兩種疾病是相互獨(dú)立的，近年來有學(xué)者研究表明妊娠期高血壓疾病使ICP的發(fā)病率增高，合并兩種疾病的圍產(chǎn)結(jié)局，比單純?nèi)焉锲诟哐獕杭膊「頪10]。國(guó)內(nèi)多名學(xué)者將合并兩種疾病的病例與單純的ICP病例進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者新生兒窒息、圍產(chǎn)期病死率均高于后者[11-12]。有研究證實(shí)積極治療ICP患者的高血壓，可很大程度的改善其圍產(chǎn)結(jié)局[13]。

本研究表明合并高血壓為ICP不良結(jié)局的高危因素，其回歸系數(shù)為0.621，OR值為1.861，與其不良結(jié)局呈正相關(guān)。在26例合并高血壓的ICP病例中，不良結(jié)局率高達(dá)76.9%，妊娠期合并上述兩種疾病的患者，其圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生率大大升高，故臨床應(yīng)高度警惕其對(duì)圍產(chǎn)兒的危害。

綜上所述，TBA≥40μmol/L、發(fā)病時(shí)間≤孕34周、合并高血壓系ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素，臨床上需高度關(guān)注合并有上述因素的ICP患者，積極干預(yù)，減少圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：韓 蓁]

更年期激素替代療法或增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)

不少女性在更年期采用激素替代療法，即在體內(nèi)缺失特定激素時(shí)，注射含有相應(yīng)激素的藥物，以緩解女性在這一時(shí)期因體內(nèi)激素不足所產(chǎn)生的不適癥狀。但2015年5月，發(fā)表在《Lancet》的研究表明，女性在更年期使用激素替代療法，即使只持續(xù)數(shù)年，也有可能增加患上漿液性和子宮內(nèi)膜兩種最常見卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)絕經(jīng)后激素治療與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)信息的流行病學(xué)研究仍有半數(shù)未公布，一些回顧性研究由于其選擇性參與或召回可能失之偏頗?，F(xiàn)將52個(gè)流行病學(xué)研究個(gè)體的數(shù)據(jù)進(jìn)行中心分析并報(bào)道，其目的是最小偏差的評(píng)估激素治療對(duì)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。主要分析涉及前瞻性研究(截止到最后一次使用激素治療長(zhǎng)達(dá)4年)。靈敏度分析包括回顧性研究。校正后泊松回歸產(chǎn)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)(vs從不使用)。在隨訪中，12 110名絕經(jīng)后婦女，55%(6601)曾使用激素治療的患者進(jìn)展為卵巢癌。在那些最后一次記錄的當(dāng)前使用者中，即使使用低于5年風(fēng)險(xiǎn)仍然增加(RR1.43，95%CI1.31～1.56；P<0.0001)。結(jié)合當(dāng)前或最近使用(任何時(shí)間，但診斷前停用<5年)結(jié)果為RR為 1.37(95%CI1.29～1.46，P<0.0001)；在歐洲和美國(guó)僅使用雌激素和使用雌激素孕激素制劑的前瞻性研究中這種風(fēng)險(xiǎn)類似，但4個(gè)主要類型腫瘤不同(異質(zhì)性P<0.0001)，確實(shí)只有兩種最常見的類型增加，漿液性(RR1.53，95%CI1.40～1.66，P<0.0001)和子宮內(nèi)膜(1.42，1.20～1.67，P<0.0001)。既往長(zhǎng)時(shí)間使用停用后風(fēng)險(xiǎn)下降，但長(zhǎng)時(shí)間使用激素治療停用長(zhǎng)達(dá)10年仍有漿液性或子宮內(nèi)膜樣腫瘤(RR1.25，95%CI1.07～1.46，P=0.005)。風(fēng)險(xiǎn)增加可能很大程度上或完全存在因果關(guān)系；如果存在因果關(guān)系，對(duì)于從50歲左右開始采用激素治療5年的女性，每1 000例中額外增加1例卵巢癌患者，如果其預(yù)后典型，每1 700例中額外增加1例卵巢癌死亡。

High risk factors for adverse outcomes of perinatal infants of intrahepatic cholestasis pregnancy

LIU Cui1, WANG Yong2, LOU Fang2

(1.ClinicalSkillTrainingCenter,HubeiUniversityofMedicine,HubeiShiyan442000,China;2.DepartmentofPediatric,AffiliatedHospitalofChengduUniversity,SichuanChengdu610081,China)

Objective To discuss the high risk factors for adverse outcomes of perinatal infants in intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods The ICP cases were collected from Affiliated Hospital of Chengdu University. The relationship between obstetric factors and adverse outcomes of perinatal infants was retrospectively analyzed with the data of 522 cases of ICP.Results Univariate analysis showed that the time of onset earlier than 34 gestational week, high TBA, high ALT, high TBIL, high DBIL, and complicated hypertension were statistically significant (χ2value was 35.079, 15.140, 12.155, 6.142, 9.988 and 12.604, respectively, allP<0.05). Logistic regression analysis indicated that time of onset earlier than 34 gestational week, high TBA and complicated hypertension were high risk factors for adverse outcomes of ICP perinatal infants (ORvalue was 2.922, 1.770 and 1.861, respectively, allP<0.05).Conclusion TBA≥40μmol/L, time of onset earlier than 34 gestational week and complicated high hypertension are risk factors for adverse outcomes of ICP perinatal infants.

intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)；preterm birth；amniotic fluid contamination; perinatal infant

2014-06-03

2014年度湖北醫(yī)藥學(xué)院院?；鹳Y助項(xiàng)目(2014QDJZR19)

劉 翠(1982-)，女，主治醫(yī)師，助教，碩士，主要從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)與新生兒疾病臨床工作及高等醫(yī)學(xué)教育工作。

王 勇，主任醫(yī)師，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.037

R714.7

A

1673-5293(2015)03-0506-03