朱芬芳，趙荷蘭，鄭彤彤

(1.浙江省臺(tái)州市三門縣人民醫(yī)院(中醫(yī)院)婦產(chǎn)科，浙江 臺(tái)州317100；2.浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，浙江 溫嶺 317500；3浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 臺(tái)州318000)

孕產(chǎn)婦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與胰島素抵抗相關(guān)性Meta分析

朱芬芳1，趙荷蘭2，鄭彤彤3

(1.浙江省臺(tái)州市三門縣人民醫(yī)院(中醫(yī)院)婦產(chǎn)科，浙江 臺(tái)州317100；2.浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，浙江 溫嶺 317500；3浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 臺(tái)州318000)

目的 對(duì)國內(nèi)外發(fā)表的隨機(jī)病例對(duì)照研究文章進(jìn)行Meta分析，力圖探明胰島素抵抗(IR)是否增加孕產(chǎn)婦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)的風(fēng)險(xiǎn)。方法 使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Springer Link、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫及手工檢索相關(guān)期刊內(nèi)自1996年1月至2014年1月之間發(fā)表的有關(guān)于RSA與IR關(guān)系的病例對(duì)照研究類國內(nèi)外文獻(xiàn)，按既定標(biāo)準(zhǔn)篩選后對(duì)入組文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，并使用Meta分析探究兩者間關(guān)系。結(jié)果 分析中共計(jì)6篇國內(nèi)外文獻(xiàn)選入研究范圍，RSA組共計(jì)432例孕產(chǎn)婦，對(duì)照組共計(jì)383例(均未見不良孕產(chǎn)史)。分析提示，兩組孕產(chǎn)婦在空腹血糖水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前提下，出現(xiàn)了RSA組患者空腹胰島素?cái)?shù)值相對(duì)升高及RSA組患者的胰島β細(xì)胞功能受損較對(duì)照組嚴(yán)重；且RSA組患者的IR指數(shù)較對(duì)照組高，即IR指數(shù)>4.5的患者大多來自RSA組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.16，95%CI為1.7～6.8，I2=1.157，P<0.05)。結(jié)論 IR與RSA間存在一定相關(guān)性，其可能為RSA的原因之一。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；胰島素抵抗；Meta分析；相關(guān)性

孕產(chǎn)婦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)的病因較為復(fù)雜，診斷的方法也相對(duì)局限，往往依據(jù)患者既往的不良孕產(chǎn)史進(jìn)行診斷，欲做到早期診斷極為困難。近年研究顯示，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中50%～70%存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，IR和伴隨的高胰島素血癥在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用[1]，而PCOS患者又占RSA患者的一大部分，所以有學(xué)者認(rèn)為IR可能與RSA有相關(guān)性，同時(shí)也進(jìn)行了相關(guān)的病例對(duì)照研究或動(dòng)物研究[2]，但局限于樣本少、參與研究的地區(qū)少、無統(tǒng)一的比較標(biāo)準(zhǔn)或各個(gè)研究所得結(jié)論偏差較大。為力圖探明IR與RSA之間是否存在相關(guān)性及IR是否增加了孕產(chǎn)婦發(fā)生RSA的風(fēng)險(xiǎn)，本研究使用Meta分析的方法對(duì)于國內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

為更好地避免偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在研究開始之前先制定了納入及排除的標(biāo)準(zhǔn)，且本研究嚴(yán)格依據(jù)Meta分析的報(bào)告規(guī)范進(jìn)行分析。①研究類型：病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象：符合RSA診斷的孕產(chǎn)婦及無不良孕產(chǎn)史的同期對(duì)照孕產(chǎn)婦；③納入標(biāo)準(zhǔn)：同行評(píng)審并全文發(fā)表的國內(nèi)外文獻(xiàn)，使用的研究方法類似，并提供原始數(shù)據(jù)[如孕產(chǎn)婦的平均年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖和胰島素?cái)?shù)值、IR指數(shù)等)]；④排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不齊全，未提供原始數(shù)據(jù)，研究對(duì)象不同(如病例組中含有已確診糖尿病或糖耐量受損的孕產(chǎn)婦)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，非病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方式

使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Springer Link、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫及手工檢索相關(guān)期刊，檢索時(shí)間限制為自1996年1月至2014年1月。本研究未對(duì)語言進(jìn)行限制，中文的檢索詞為“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”、“胰島素抵抗”，英文的檢索詞為“recurrent spontaneous abortion”或“RSA”、“insulin resistance”或“IR”。

1.3 數(shù)據(jù)篩選

對(duì)檢索得出的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的審閱，首先閱讀題目及摘要，初步排除重復(fù)發(fā)表及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；然后對(duì)初審的文章進(jìn)行全文閱讀，嚴(yán)格按照排除和納入標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合的文獻(xiàn)，對(duì)于有爭議文獻(xiàn)經(jīng)討論決議是否納入。對(duì)于最終納入研究文獻(xiàn)中的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行提取時(shí)需兩名研究員共同完成，一名按要求錄入數(shù)據(jù)，一名負(fù)責(zé)校對(duì)。提取的內(nèi)容包括：文章的作者、發(fā)表時(shí)間、病例樣本量、患者平均年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖和胰島素?cái)?shù)值、IR指數(shù)等。

1.4 質(zhì)量控制

由兩名專業(yè)人員按照The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation(簡稱GRADE)系統(tǒng)推薦的分級(jí)方式進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]，有高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量及極低質(zhì)量4個(gè)等級(jí)。基于病例對(duì)照研究所得數(shù)據(jù)中一開始就被認(rèn)為是中等質(zhì)量證據(jù)，本研究依據(jù)是否避免偏倚風(fēng)險(xiǎn)、數(shù)據(jù)精確性、可能存在的混雜因素等進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)，對(duì)于有爭議的文獻(xiàn)由第3方協(xié)助評(píng)級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由Rev Man 5.1軟件分析數(shù)據(jù)。首先對(duì)納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，對(duì)其異質(zhì)性進(jìn)行定性和定量的分析，定量變量效應(yīng)致病P>0.1或I2<50%表明不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；其次，繪制漏斗圖識(shí)別其可能存在的發(fā)表偏倚；最后計(jì)量資料使用加權(quán)均數(shù)差表示，計(jì)數(shù)資料使用OR值表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

檢索所得文獻(xiàn)，經(jīng)過初步篩選后約為1 031篇，通過最后篩選并被納入研究的只有6篇文獻(xiàn)，評(píng)級(jí)均在高質(zhì)量；包括中文1篇及外文5篇，各文獻(xiàn)之間不存在研究異質(zhì)性，其發(fā)表偏倚也在正常范圍內(nèi)；收入樣本總數(shù)為815例，其中RSA組共計(jì)432例孕產(chǎn)婦，對(duì)照組共計(jì)383例(均未見不良孕產(chǎn)史)。

2.2 Meta分析結(jié)果

經(jīng)分析提示，RSA組與對(duì)照組的空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.24，95%CI:-1.3～6.8，I2=0.782，P>0.05)；RSA組空腹胰島素?cái)?shù)值較對(duì)照組高約2.15mIU/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.15，95%CI:-1.0～3.1，I2=1.473，P<0.01)，見表1。

在比空腹胰島素水平更好反映患者IR程度的胰島β細(xì)胞功能情況(即空腹?fàn)顟B(tài)下其血糖值除以胰島素值，如<4.5則表示功能受損)及IR情況的數(shù)值分析中(句子不通順，不知所然，請(qǐng)重新組織語句)，可知RSA組孕產(chǎn)婦胰島β細(xì)胞功能受損者所占比例較對(duì)照組高，即RSA患者多存在胰島β細(xì)胞功能受損；RSA組患者的IR指數(shù)也較對(duì)照組高，即IR指數(shù)>4.5的患者大多來自RSA組，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.16，95%CI:1.7～6.8，I2=1.157，P<0.05)，見表2。

入選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)間繪制的漏斗圖表明Meta分析結(jié)果具有相對(duì)穩(wěn)定性，各圖形均為漏斗樣對(duì)稱分布，如圖1和圖2。

圖1 空腹血糖與RSA相關(guān)性分析漏斗圖

Fig.1 Funnel of correlation between fast blood glucose and RSA

圖2 空腹胰島素值與RSA相關(guān)性分析漏斗圖

Fig.2 Funnel of correlation between fast insuline value and RSA

表1 空腹血糖及胰島素?cái)?shù)值與RSA相關(guān)性

表2 IR患者比例與RSA相關(guān)性[n(%)]

Table 2 Correlation between proportion of IR patients and RSA[n(%)]

文獻(xiàn) RSA組 對(duì)照組 OR(95%CI) 例數(shù)(n)IR胰島β細(xì)胞功能受損例數(shù)(n)IR胰島β細(xì)胞功能受損IR>4.5胰島β細(xì)胞功能受損Celik[5]6414(21.88)8(12.50)645(7.81)2(3.13)3.30(1.1～9.8)4.43(0.9～21.7)Craig[7]7416(21.62)16(21.62)746(8.11)7(9.46)3.12(1.1～8.5)2.64(1.0～6.8)蔣彥[9]74-20(27.03)74-7(9.46)-3.54(1.4～9.0)合計(jì)21230(14.15)44(20.75)21211(5.19)16(7.55)3.16(1.7～6.8)3.17(1.9～5.7)

3 討論

3.1 胰島素抵抗與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性

可靠的Meta分析結(jié)果可成為循證醫(yī)學(xué)的最高證據(jù)，現(xiàn)最為成熟的是隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析，雖然病例對(duì)照研究的Meta分析依舊在探索，但對(duì)于一些罕見病或樣本較少的疾病仍不失為流行病學(xué)研究的重要方法之一。本研究采用Meta分析對(duì)于現(xiàn)階段研究存在爭議的IR是否增加RSA的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了相關(guān)性的研究，得出了IR與RSA之間存在相關(guān)性，且IR增加了孕產(chǎn)婦罹患RSA的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 胰島素抵抗增加孕產(chǎn)婦罹患復(fù)發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

在既往的研究中提示了IR是如何參與RSA的病理過程的，例如較多的對(duì)于PCOS的研究中發(fā)現(xiàn)血中較高的胰島素水平會(huì)作用于卵巢中卵泡膜細(xì)胞表面的胰島素受體而產(chǎn)生阻礙PCOS患者受孕和著床的生理過程，從而造成其不孕或流產(chǎn)；而在非PCOS的RSA患者的試驗(yàn)性治療中加入二甲雙胍，改變其IR水平也能促進(jìn)其受孕減少流產(chǎn)，這都提示了IR可能參與了患者RSA的病理過程。本研究也同樣支持以上的觀點(diǎn)，如分析結(jié)果直接提示RSA組的胰島β細(xì)胞功能受損者及IR指數(shù)>4.5者較對(duì)照組多，即IR者罹患RSA的風(fēng)險(xiǎn)較大。但是，Meta分析作為二次分析，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)很難避免，所以為了進(jìn)一步證明IR與RSA的相關(guān)性，還有待更多優(yōu)質(zhì)的前瞻研究。

總之，對(duì)于RSA的孕產(chǎn)婦，在妊娠前可了解IR及糖耐量異常情況，以便合理評(píng)估再次出現(xiàn)RSA的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，幫助孕婦通過改善生活方式或藥物干預(yù)等途徑，進(jìn)而防止再次發(fā)生流產(chǎn)有重要臨床價(jià)值。

[1]郭賽群,張穎,王麗峰,等.多囊卵巢綜合征胰島素抵抗與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的關(guān)系[J].中國婦幼健康研究,2013,24(2):203-205.

[2]王蘊(yùn)慧,趙會(huì)丹,李焱,等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與胰島素抵抗的關(guān)系探討[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)科學(xué)版,2010,31(5):676-680.

[3]Balshem H, Helfand M, Schunemann H J,etal.Grade guidelines:3 Rating the quality of evidence[J].J Clin Epidemiol,2011,64(4):401-406.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：韓 蓁]

Meta-analysis of the relationship between recurrent spontaneous abortion and insulin resistance

ZHU Fen-fang1, ZHAO He-lan2, ZHENG Tong-tong3

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,SanmenCountyPeople’sHospital,ZhejiangTaizhou317100,China; 2.DepartmentofObstetrics,TheFirstPeople’sHospitalofWenling,ZhejiangWenling317500,China;3.DepartmentofObstetricsandGynecology,TaizhouCentralHospital,ZhejiangTaizhou318000,China)

Objective To explore whether insulin resistance (IR) increases maternal recurrent spontaneous abortion (RSA) by meta-analysis of published articles at home and abroad with randomized case-control study. Methods Literatures on case-control study on relationship between RSA and IR published during the period of January 1996 to January 2014 were retrieved in PubMed, Embase, Springer link, Chinese Biomedical Literature Database with computer and other journals by hand, and they were screened with set standard and grouped for analysis. Meta-analysis was conducted for the relationship between them. Results Totally 6 articles were selected into the study. There were 432 pregnant women in RSA group and 383 cases in control group (no abnormal pregnancy history was found). Under the condition of no significant difference in fasting glucose level, fasting insulin value elevated and islet β-cell function was impaired more severely in RSA group. IR index was higher in RSA group, which suggested that most of cases with IR index higher than 4.5 were from RSA group, and the difference was significant (OR=3.16, 95%CI:1.7-6.8,I2=1.157,P<0.05).Conclusion IR is correlated with RSA among pregnant women, and it might be one cause of RSA.

recurrent spontaneous abortion (RSA)；insulin resistance (IR)；Meta-analysis；correlation

2014-05-26

朱芬芳(1970-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事婦女保健工作。

趙荷蘭，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.013

R714.21

A

1673-5293(2015)03-0438-02