全軍民 姚 琪 陶 袁 邱 樑 周林麗 陳 浩 俞 林 呂 峰 曲 迪 潘金安

游離三碘甲狀腺原氨酸與急性心力衰竭患者近期和遠期預后的關系分析

全軍民 姚 琪 陶 袁 邱 樑 周林麗 陳 浩 俞 林 呂 峰 曲 迪 潘金安

目的探討甲狀腺激素水平與急性心力衰竭患者近期和遠期預后的關系。方法納入716例急性心力衰竭患者。入院24h內采集血樣測定甲狀腺激素、腎功能、電解質、B型腦鈉肽。根據游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3)四分位數(Quartile)水平分為4組（Q1～4組）。應用logistic回歸和Cox風險模型分析甲狀腺激素與全因死亡的關系。結果在（19± 13）個月的隨訪期間，死亡214例（34.6%）。隨著FT3水平下降，患者全因死亡率呈上升趨勢。多因素Cox分析顯示FT3是30d死亡（HR=0.812，95%CI0.615～1.009，P＜0.01）和長期全因死亡（HR=0.789，95%CI0.664～0.937，P＜0.01）的獨立風險因子。Kaplan-Meier顯示Q1組與Q2～4組比較死亡率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論低FT3的急性心力衰竭患者近期和遠期死亡率增高。

急性心力衰竭；游離三碘甲狀腺氨酸；預后

甲狀腺激素由甲狀腺分泌，對人體生長發(fā)育及心血管等各系統(tǒng)有著重要的調節(jié)作用，甲狀腺功能減退時可影響心臟舒縮功能，導致心臟指數、左心室射血分數（LVEF）下降，以及動脈壁增厚、內皮功能受損。一些危重癥如嚴重燒傷、顱腦外傷、心肌梗死、嚴重心力衰竭等，會出現甲狀腺激素水平的改變，主要表現為血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3，正常參考范圍3.10～6.80pmol/L）水平降低、游離甲狀腺素（FT4，正常參考范圍12.00～22.00pmol/L）及促甲狀腺激素（TSH，正常參考范圍0.27～4.20mU/L）正常或降低，臨床上稱為非甲狀腺病態(tài)綜合征（NTIS）[1-2],又稱低T3綜合征（LT3S）或正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（ESS）。NTIS在不少研究中被認為是慢性心力衰竭（CHF）、急性心肌梗死患者死亡的獨立危險因子[3-4]。其對急性心力衰竭（AHF）患者的影響少見報道。本研究旨在探討甲狀腺激素水平對AHF患者預后的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料納入2010年6月至2014年6月在我院心內科住院的AHF患者716例。入選標準：年滿18周歲，符合2010年中國AHF診斷指南[5]。排除嚴重感染、惡病質、嚴重的系統(tǒng)性疾病、近半年內使用胺碘酮或糖皮質激素患者。另外排除亞臨床甲狀腺功能減退者（FT3、FT4正常，TSH增高）47例，亞臨床甲狀腺功能亢進癥者（FT3、FT4正常，TSH降低）29例，甲狀腺功能減退者11例，甲狀腺功能亢進者10例。最終入選患者619例，其中男性320例，女性299例，年齡28~96（73.9±11.5）歲；甲狀腺功能正常者344例（55.6%），NTIS[6]者275例（44.4%）。按入院24h FT3水平，采用四分法（Quartile法）分為Q1組（FT3＜2.63 pmmol/L）172例，Q2組（FT3 2.63～3.31pmmol/L）153例，Q3組（FT3 3.31～3.94 pmmol/L）155例，Q4組（FT3＞3.94 pmmol/L）139例。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標患者入院24h內清晨空腹抽取靜脈血。采用日本日立7600自動生化分析儀測定空腹血糖（FPG）、血脂、腎功能、血電解質，采用日本希森美康XE-2100血細胞分析儀測定血常規(guī)，采用美國雅培I2000SR全自動免疫發(fā)光分析儀測定甲狀腺激素、B型腦鈉肽（BNP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.2.2 隨訪患者出院后通過電話訪問及回顧患者再入院就診的醫(yī)療記錄方式記錄隨訪信息。記錄的死亡指患者在隨訪期間死亡，包括心因性死亡及非心因性死亡，與患者家屬及醫(yī)療機構進行核實確定。根據隨訪時間分為早期死亡（≤30d）和長期死亡（＞30d），30d死亡率通常也作為住院期間死亡的指標。隨訪截止日期為2015年1月30日。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，正態(tài)分布的計量資料多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，非正態(tài)變量采用Kruska1-Wallis檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；采用logistic逐步回歸對二分類變量（住院期間死亡率）作多因素相關分析；采用Kaplan-Meier法分析隨訪期間事件發(fā)生的時間。采用單因素、多因素Cox比例風險分析評估FT3等因素的相對風險。

2 結果

2.1 4組患者臨床資料比較見表1。

由表1可見，隨著FT3水平下降，患者年齡、血白細胞、hs-CRP、BNP、血肌酐、尿酸呈增高趨勢，而白蛋白、血紅蛋白呈下降趨勢。4組間高血壓、糖尿病以及用藥情況差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。2.2隨訪結果在6~49（19±13）個月的隨訪期間，死亡214例（34.6%）。30d內死亡25例（4.0%），30d~1年死亡109例（17.6%），1年以上隨訪期死亡80例（12.9%）。詳見表2。

由表2可見，30d短期隨訪期間，隨著FT3的降低，患者住院期間死亡率逐步上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在30d~1年和1年以上的隨訪期間，隨著FT3的下降，患者全因死亡率呈上升趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或0.05）。

2.3 早期死亡、長期死亡的危險因素分析見表3、4。

由表3、4可見，年齡、BNP、肌酐、FT3與早期死亡獨立相關（P＜0.05或0.01），且FT3為早期死亡最重要的影響因素。在logistic逐步回歸模型中住院期間死亡率與FT3水平獨立相關，其中Q1組最明顯（校正后HR8.6，95%CI3.26～19.02，P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示年齡、BNP、白蛋白、肌酐、FT3與長期全因死亡獨立相關（P＜0.05或0.01）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行Log-Rank檢驗，Q1~4各組間生存率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），Q1組較Q4組死亡率明顯增高（圖1）。

3 討論

在不少研究中NTIS被認為是心力衰竭、急性心肌梗死等危重癥患者死亡的獨立危險因子[3-4,7]，但既往報道的心力衰竭患者主要為慢性充血性心力衰竭，對于AHF患者少見報道。本研究對619例AHF患者的臨床檢查指標分析，發(fā)現NTIS 275例，發(fā)病率為44.4%。文獻報道CHF患者NTIS發(fā)生率約為30%[8]。張振宇等[9]的一項研究顯示，NTIS發(fā)生率為29.2%，本研究NTIS發(fā)生率與上述研究相近。

近年，一些生物標記物，如C反應蛋白和同型半胱氨酸，在心血管疾病危險分層中已經起到了重要作用[10]。但我們也不能忽視在此類疾病患者中對甲狀腺激素的測定評估。甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)有諸多生理作用，包括促進心肌肌漿網鈣釋放，抑制影響Ca2+-ATP酶活性的受磷蛋白，激活心肌收縮相關蛋白，增加心肌收縮力，降低血管阻力，調節(jié)心肌營養(yǎng)作用。低T3狀態(tài)下，通過直接抑制心肌細胞、降低Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性、影響心肌電生理等途徑，破壞了心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，全身血管阻力增加，舒張狀態(tài)時冠狀動脈阻力增加，冠狀動脈灌注進一步減少。組織灌注不足，可誘發(fā)炎癥因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產生，氧自由基的釋放，從而進一步抑制心肌收縮，推進心功能惡化[11]。

表1 4組患者臨床資料比較[例(%)]

表2 4組患者隨訪結果[例(%)]

表3 早期死亡的危險因素分析

我們發(fā)現研究中整體人群中β受體阻滯劑的使用率偏低，在20%左右，這固然與研究中高齡患者所占比例大、合并癥較多等因素有一定關系，也從一定程度反映出現階段的中國國情：心力衰竭指南知曉率、普及率低，β受體阻滯劑使用率低，這現象在基層醫(yī)院尤為明顯。雖然β受體阻滯劑在Q1~4組間比較無明顯差異，但與心力衰竭患者預后差不無關系。盡管如此，本研究多變量分析依然顯示，矯正年齡、BNP等因素后，FT3為30d死亡和長期全因死亡的獨立預測因子。張振宇等[9]的一項研究觀察和分析了L3TS對判斷AHF患者病情危重程度和預測短期內死亡風險的臨床價值。Cox回歸風險比較模型分析：FT3水平、APACHEⅡ評分和BNP水平是AHF患者短期死亡的影響因素。臺灣有學者對106例AHF隨訪（25±31）個月，評價了低T3和N末端B型腦鈉肽原（NT-proBNP）對危重癥AHF的長期預后意義[12]。多因素Cox回歸模型顯示NT-proBNP和T3水平與總死亡率有關，Kaplan-Meier分析顯示低T3（≤52.3ng/dl）/高NT-proBNP（＞10 685pg/m l）組AHF患者具有高死亡風險（HR 8.54，95%CI 4.19~17.40，P＜0.01）。認為T3水平是危重癥AHF患者全因死亡和心源性死亡的獨立預測因子，高NT-proBNP和低T3預示著較差的長期結果。本研究FT3水平對AHF患者短期和長期預后意義與上述研究相符。

研究中Q1~4組間血清中白蛋白水平存在明顯差異。有報道認為，低蛋白血癥影響預后是由于營養(yǎng)不良導致感染機會增加、傷口不易愈合、胃腸道細菌過度生長、褥瘡發(fā)生率增多等。Lacy[13]也提出營養(yǎng)不良影響體液免疫和細胞免疫與預后有關。但Vincent等[14]認為單純用營養(yǎng)不良和炎癥難以解釋，低蛋白血癥致轉歸不佳具體機制有待進一步研究。血清白蛋白常在機體遭遇危重癥時迅速下降，可能是多因素綜合作用的結果：（1）應激狀態(tài)下機體處于高代謝狀態(tài)，白蛋白合成與分解失衡；（2）應激時，全身毛細血管通透性增加，大量血清白蛋白易循濃度梯度向血管外滲漏；（3）應激狀態(tài)下，大量營養(yǎng)物質（包括蛋白質、脂肪、葡萄糖）重新分布，從脂肪組織和骨骼肌轉移到如肝、骨、內臟等代謝旺盛的組織器官中[15]。

以往對NTIS發(fā)生機制的研究主要圍繞甲狀腺激素代謝中的3個關鍵環(huán)節(jié)：脫碘酶活性，促甲狀腺激素的分泌以及激素結合的血清蛋白。即在應激狀態(tài)下，兒茶酚胺、糖皮質激素分泌增加，TSH反射性分泌減少，同時脫碘酶D1和D2活性降低而D3活性增加從而使T3合成減少或分解增加；在危重患者中，甲狀腺素結合球蛋白（TBG）降解加快，使得T4和TBG結合減少[16-17]。另外，游離脂肪酸水平隨著病情的嚴重程度平行上升，影響T4向T3轉化[18]。許多活性甲狀腺素是在肝腎等外周組織中產生，新的研究表明，T4向外周組織的轉運減少也影響了T3的產生[19]。甲狀腺素受體增加，從而與T3親和力較高，導致血漿中的T3水平下降[20-21]。

NTIS的甲狀腺激素替代治療除了幾個小樣本研究提示甲狀腺激素替代治療對心力衰竭可能有益，在其他如普通ICU患者、早產兒、心臟外科手術患者、營養(yǎng)不良患者中均未見獲益。劉澤等[22]一項研究表明，相對于對照組5例患者死于嚴重心律失常，其余患者BNP水平、LVEF和心功能無明顯改善，左旋甲狀腺素替代治療組無一例患者死于心律失常，且BNP水平、LVEF和心功能顯著好轉。Pingitore等[23]的一項研究顯示治療組在接受治療1~2d后心率、血漿去甲腎上腺素水平、NT-proBNP、醛固酮明顯下降，左心室舒張末容積和每分心搏量增加，而對照組神經內分泌激素水平未發(fā)生改變。提示短期內予以左旋甲狀腺替代治療可顯著改善神經內分泌激素水平和心功能狀況。期待大規(guī)模臨床對照試驗來驗證替代治療對NTIS的價值[24]。

綜上所述，甲狀腺功能紊亂在AHF患者中常見，FT3可作為AHF患者住院期間和長期全因死亡的獨立預測因子。測定甲狀腺激素水平對早期判斷AHF病情及預后有一定的臨床價值。

表4 長期死亡的危險因素分析

圖1 FT3按四分位數分組的Kaplan-Meier曲線。

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The relationship between free triiodothyronine level and short-and long-term prognosis of patients with acute heart

failure QUAN Junmin,YAO Qi,TAO Yuan,et al.Department of Cardiology,Shengzhou People’s Hospital,Shengzhou 312400,China Corresponding author:QUAN Junmin,E-mail:hps225@126.com

Objective To investigate the relationship between plasma free triiodothyronine (FT3) level and short- and long- term prognosis of patients with acute heart failure (AHF). Methods A total of 716 AHF patients were enrolled in this study. Plasma thyroid hormone, renal function, electrolytes and brain natriuretic peptide (BNP) were measured within 24h after admission. The patients were grouped according to quartile of FT3 level. The correlation between thyroid hormone level and all- cause mortality was assessed using logistic regression and Cox hazards model. Results 214 patients (34.6%) died during follow- up of 19±13 months. The all- cause mortality increased as FT3 level decreased. Multivariate Cox analysis showed FT3 was an independent predictor for both thirty- day mortality (HR=0.812, 95％CI 0.615~1.009, P＜0.01)and long- term all- cause mortality (HR=0.789, 95％CI 0.664~0.937, P＜0.01) ．Kaplan- Meier analysis showed significant difference in mortality between 2nd to 4th quartiles and 1st quartile(P＜0.01). Conclusion AHF patients with low FT3 level may have higher short- and long- term all- cause mortality.

Acute heart failure;Free triiodothyronine;Outcome

2015-03-16）

（本文編輯：馬雯娜）

312400浙江省嵊州市人民醫(yī)院心內科

全軍民，E-mail:hps225@126.com