陶海波，飛勇，李鹍，丁瑩瑩，劉一帆

·新進(jìn)展·

骨巨細(xì)胞瘤的生物行為評(píng)價(jià)研究進(jìn)展

陶海波，飛勇，李鹍，丁瑩瑩，劉一帆

骨巨細(xì)胞瘤組織學(xué)及生物行為較復(fù)雜，侵襲力較強(qiáng)，具有較高的局部復(fù)發(fā)率，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如肺轉(zhuǎn)移。因此準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其生物行為對(duì)其臨床診療尤為重要，影像學(xué)、分子生物學(xué)及組織細(xì)胞學(xué)的發(fā)展為骨巨細(xì)胞瘤的生物行為提供了全面評(píng)價(jià)體系。本文對(duì)骨巨細(xì)胞瘤生物行為評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

骨巨細(xì)胞瘤;分子生物學(xué);組織細(xì)胞化學(xué);綜述

陶海波，飛勇，李鹍，等．骨巨細(xì)胞瘤的生物行為評(píng)價(jià)研究進(jìn)展［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(36):4517－4520．［www．chinagp．net］

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2013年世界衛(wèi)生組織對(duì)骨腫瘤進(jìn)行重新分類(lèi)時(shí)，將骨巨細(xì)胞瘤(giant cell tumor of bone，GCTB)分為普通GCTB和惡性GCTB［1］。前者為良性GCTB，其組織學(xué)及生物行為均較復(fù)雜，侵襲力較強(qiáng)，臨床表現(xiàn)為明顯的溶骨性骨質(zhì)破壞，具有較高的局部復(fù)發(fā)率，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如肺轉(zhuǎn)移。目前，對(duì)于GCTB不斷有影像學(xué)、分子生物學(xué)及組織細(xì)胞學(xué)研究成果出現(xiàn)，不僅為判斷GCTB生物行為提供新的參考指標(biāo)，還為其治療提供新的途徑。本文就近年來(lái)GCTB生物行為評(píng)價(jià)的相關(guān)研究的現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)性綜述。

1影像學(xué)分級(jí)與GCTB生物行為

1940年Jaffe等［2］根據(jù)骨巨細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞異形性，將其分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，但在隨后的臨床、影像學(xué)和病理對(duì)比分析中發(fā)現(xiàn)，骨巨細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)形態(tài)與其生物行為不一致，許多病理表現(xiàn)為Ⅰ級(jí)的GCTB也會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。因此在20世紀(jì)80年代以后將GCTB在組織學(xué)上分為非侵襲性GCTB和侵襲性GCTB，Enneking腫瘤分期系統(tǒng)［3］和Campanacci等［4］的X線(xiàn)分級(jí)均對(duì)預(yù)測(cè)GCTB侵襲性有一定價(jià)值。影像學(xué)表現(xiàn)骨包殼是否完整、有無(wú)骨外軟組織腫塊是評(píng)價(jià)GCTB生物行為的關(guān)鍵［5］。眾所周知，X線(xiàn)成像具有分辨率低、病灶重疊及受評(píng)價(jià)者主觀因素影響等特點(diǎn)，因此病灶觀察有限，也致使Campanacci等［4］的X線(xiàn)分級(jí)對(duì)GCTB的評(píng)價(jià)有局限性。隨著CT及磁共振成像(MRI)技術(shù)日新月異的發(fā)展，CT具有更好的密度分辨率和避免前后重疊的優(yōu)點(diǎn);MRI具有任意層面掃描和良好的軟組織分辨率的特點(diǎn)，不僅可以更好地顯示腫瘤內(nèi)部特征及腫瘤和周?chē)M織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，而且還可進(jìn)一步揭示病變的血流動(dòng)力學(xué)特征、細(xì)胞代謝情況，從而使其有助于評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)血管及微循環(huán)灌注情況和腫瘤細(xì)胞活性。丁曉毅［6］提出，GCTB簡(jiǎn)單CT及MRI影像學(xué)表現(xiàn)，較X線(xiàn)更能精確呈現(xiàn)病灶的骨皮質(zhì)破壞、軟組織腫塊，MRI還能更清楚顯示病灶周?chē)[狀況，更能準(zhǔn)確地對(duì)GCTB生物行為進(jìn)行評(píng)價(jià)，但對(duì)手術(shù)方法的選擇及術(shù)后復(fù)發(fā)率的預(yù)測(cè)作用有限。由于目前手術(shù)仍是治療GCTB的主要方式，研究表明，囊內(nèi)刮除術(shù)可最大限度保留宿主骨組織，術(shù)后肢體功能較好，但存在刮除不徹底、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的可能，邊緣切除雖可降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，但需要犧牲腫瘤鄰近關(guān)節(jié)［7］。術(shù)式的選擇依賴(lài)影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、是否發(fā)生病理性骨折、骨皮質(zhì)破壞程度、軟組織侵襲程度、腫瘤體積以及關(guān)節(jié)軟骨下骨破壞程度等。由此可見(jiàn)，確定GCTB的治療方案需要精確的影像學(xué)對(duì)病變進(jìn)行術(shù)前評(píng)估?；贑T三維重建技術(shù)的數(shù)字化三維觀察測(cè)量評(píng)估系統(tǒng)綜合以上多種因素創(chuàng)建了HC GCTB評(píng)分系統(tǒng)［8］。HC GCTB評(píng)分系統(tǒng)包括對(duì)腫瘤與關(guān)節(jié)面距離的估算與評(píng)分，GCTB分值越高，復(fù)發(fā)的可能性越大，因?yàn)镠C GCTB評(píng)分系統(tǒng)包括了對(duì)腫瘤體積的評(píng)估，而腫瘤體積正是選擇重建方案的重要因素。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(DCE－MRI)的發(fā)展也為GCTB的生物行為評(píng)價(jià)提供一定基礎(chǔ)，文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)發(fā)組中時(shí)間信號(hào)曲線(xiàn)為速升－速降型，良性組中為速升－下降型，復(fù)發(fā)組較良性組廓清快［9］。因此，充分應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，建立精確影像學(xué)分級(jí)評(píng)價(jià)GCTB的生物行為是非常必要的。

2腫瘤增殖活性與GCTB生物行為

目前，腫瘤增殖活性研究是腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，判斷腫瘤增殖活性的重要標(biāo)準(zhǔn)是檢測(cè)增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)以及Ki－67的表達(dá)水平。PCNA可有效反映腫瘤細(xì)胞的代謝及腫瘤細(xì)胞DNA、RNA的合成情況，其過(guò)度表達(dá)可以反映腫瘤細(xì)胞的分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后等多個(gè)生物過(guò)程［10］。研究表明，PCNA可以準(zhǔn)確反映腫瘤增殖活性，其表達(dá)水平越高，腫瘤增殖活性越強(qiáng)，相應(yīng)的GCTB的侵襲性愈高，是判斷GCTB生物行為的重要指標(biāo)之一［11］。Ki－67是一種核蛋白，與核糖體RNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)，是增殖性細(xì)胞核的標(biāo)志物，也是檢測(cè)腫瘤增殖活性的金標(biāo)準(zhǔn)之一，在病理報(bào)告中，Ki－67表達(dá)水平的高低與腫瘤分化程度、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。Ki－67表達(dá)水平?jīng)Q定著腫瘤增殖活性，能最快最準(zhǔn)確地確定惡性腫瘤的增殖率。Ki－67表達(dá)水平越高，表明腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)越迅速，腫瘤的惡性程度就越高。文獻(xiàn)報(bào)道，GCTB的復(fù)發(fā)與Ki－67表達(dá)水平陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞數(shù)有關(guān)，Ki－67表達(dá)水平在GCTB中隨著生物行為級(jí)別的增加而增高［12］。張佩佩等［13］研究表明，MRI分級(jí)與Ki－67表達(dá)水平有相關(guān)性，可作為GCTB的分級(jí)參考標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞凋亡作為與細(xì)胞增殖相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞活動(dòng)形式，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療及預(yù)后中均起著重要作用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于GCTB凋亡相關(guān)基因研究較多的是p53基因。p53基因是抑癌基因，主要有野生型及突變型兩種類(lèi)型。野生型p53基因編碼的p53(野生型)可參與DNA的修復(fù)、調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等細(xì)胞周期過(guò)程，而在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中p53基因容易發(fā)生突變，其因編碼的p53(突變型)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起促進(jìn)作用。文獻(xiàn)報(bào)道，p53與GCTB的組織學(xué)分級(jí)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有關(guān)，p53表達(dá)水平高者，腫瘤的侵襲性大、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性高［11］。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCNA、Ki－67、p53與影像學(xué)間的相關(guān)性及用于評(píng)價(jià)GCTB生物行為的文獻(xiàn)較少。

3血管生成調(diào)節(jié)因子、微血管密度與GCTB生物行為

近年來(lái)腫瘤新生血管成為研究熱點(diǎn)，GCTB中含有豐富的新生血管，有學(xué)者通過(guò)電鏡觀察GCTB時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤周邊有豐富的新生毛細(xì)血管芽，而腫瘤中心血管則粗大、有盲端或?yàn)闊o(wú)血管區(qū)，進(jìn)一步行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，周邊富含新生血管的組織病理惡性程度較中心區(qū)域高［14］。說(shuō)明血管新生與GCTB的侵襲程度相關(guān)，更能反映其生物行為。而腫瘤血管的生長(zhǎng)是由多種促血管生成因子及抗血管生成因子調(diào)節(jié)的，通過(guò)研究各種因子在GCTB中的表達(dá)及與各項(xiàng)臨床、病理指標(biāo)的聯(lián)系，便可以為GCTB的研究提供新的思路。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與腫瘤組織中血管密切相關(guān)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并且增加微血管的通透性，促進(jìn)纖維蛋白沉積和血漿蛋白外滲，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成大量蛋白水解酶，這一系列過(guò)程有利于內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和新生血管的生成。文獻(xiàn)報(bào)道，VEGF的表達(dá)水平能反映GCTB新生血管狀況，與GCTB的生物行為密切相關(guān)［15］。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅離子依賴(lài)性的水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶家族。研究表明，MMPs是重要的血管生成調(diào)節(jié)因子，可以降解毛細(xì)血管內(nèi)皮下基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，使頂細(xì)胞向周?chē)w移并增殖，最終形成新生血管和基底膜，MMP－2、MMP－9、MMP－14均能直接調(diào)節(jié)血管新生，其中MMP－9促進(jìn)血管新生作用最強(qiáng)［16］。有學(xué)者研究表明，GCTB的MMP－9促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，影響腫瘤的預(yù)后［17］。文獻(xiàn)報(bào)道，MMP－9不僅有降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)血管新生的作用，還可以激活VEGF和其他血管形成因子途徑促進(jìn)腫瘤血管新生［18］。同時(shí)，腫瘤組織早期產(chǎn)生的VEGF還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生MMPs［19］，這表明在GCTB新生血管過(guò)程中MMPs和VEGF具有協(xié)同作用。CD147是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白，通過(guò)細(xì)胞－細(xì)胞及細(xì)胞－間質(zhì)黏附作用參與機(jī)體多種生理過(guò)程，除誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MMPs外，腫瘤細(xì)胞還能將CD147以旁分泌的形式作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)MMPs的產(chǎn)生。提示腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CD147通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的MMPs誘導(dǎo)腫瘤血管新生，并降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的各種生物行為如侵襲和轉(zhuǎn)移等［20］。文獻(xiàn)報(bào)道，GCTB中的CD147和MMPs表達(dá)水平與腫瘤分級(jí)和預(yù)后相關(guān)，提示，CD147和MMPs也可以作為評(píng)估GCTB預(yù)后的重要參考指標(biāo)［21］。微血管密度被公認(rèn)為是反映腫瘤組織內(nèi)部微循環(huán)狀態(tài)的重要指標(biāo)，在對(duì)肺癌、腎癌、膀胱癌、胃癌等的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管新生和微血管密度與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系［22－23］。文獻(xiàn)報(bào)道，VEGF的表達(dá)水平及微血管密度和GCTB的膨脹程度、腫瘤的軟組織腫塊形成有關(guān)［24］。隨著磁共振灌注的發(fā)展與應(yīng)用，文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤灌注率和腫瘤微血管密度有關(guān)，GCTB的血管化程度高低和腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)［6］，從而說(shuō)明影像學(xué)可以反映腫瘤的血管化程度;GCTB中有豐富的血管，亦有研究證實(shí)，GCTB的微血管密度與腫瘤的生物行為和預(yù)后有相關(guān)性，復(fù)發(fā)組的GCTB微血管密度高于未復(fù)發(fā)組，提示GCTB的瘤組織內(nèi)豐富的新生血管與其術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)［25］。因此，VEGF、微血管密度與影像學(xué)相結(jié)合可成為預(yù)測(cè)GCTB生物行為的方法，為治療提供一定的參考價(jià)值。

4組織細(xì)胞學(xué)與GCTB生物行為

GCTB主要由3種細(xì)胞組成:單核基質(zhì)細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和單核細(xì)胞。單核基質(zhì)細(xì)胞是GCTB的腫瘤細(xì)胞;多核巨細(xì)胞是GCTB的特征性細(xì)胞成分，其形成機(jī)制、表型和功能特性上均與破骨細(xì)胞非常類(lèi)似。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞單核基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)核因子(NF)－кB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、NF－кB受體活化因子/NF－кB受體活化因子配體/骨保護(hù)素(RANK－RANKL－OPG)軸等來(lái)影響多核巨細(xì)胞的破骨活動(dòng)，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收破壞［26－27］。NF－кB是真核細(xì)胞中參與機(jī)體免疫、炎性反應(yīng)、細(xì)胞分化有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程的一組轉(zhuǎn)錄因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，NF－кB轉(zhuǎn)錄途徑的激活和溶骨性骨質(zhì)破壞有關(guān)［28］。NF－кB的表達(dá)水平增高使破骨樣巨細(xì)胞的生成與活化增加，導(dǎo)致GCTB的骨質(zhì)破壞活動(dòng)更為顯著。RANKL是腫瘤壞死因子受體配體超家族成員，GCTB單核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL與外周血及骨髓中的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK相結(jié)合后，誘導(dǎo)其分化形成多核巨細(xì)胞。骨保護(hù)素(OPG)是由成骨細(xì)胞分化過(guò)程中產(chǎn)生的破骨細(xì)胞抑制因子，是RANKL的非功能性受體，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANKL，可以阻止RANKL結(jié)合破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK，從而抑制前體破骨細(xì)胞的存活、分化與融合，抑制成熟破骨細(xì)胞的功能并誘導(dǎo)其凋亡［29］。成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞在生理狀態(tài)下表達(dá)一定量的RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和骨吸收，同時(shí)又分泌相應(yīng)數(shù)量的OPG，防止骨過(guò)度吸收，因此RANKL /OPG的比例協(xié)調(diào)是維持局部骨形成和骨吸收平衡的關(guān)鍵。研究表明，絕大多數(shù)GCTB表達(dá)RANKL，然而OPG的表達(dá)較少，提示RANKL的表達(dá)水平上調(diào)、OPG的表達(dá)水平下調(diào)和GCTB的骨質(zhì)破壞程度相關(guān)，GCTB的NF－кB、RANKL表達(dá)水平增高與MRI表現(xiàn)的骨質(zhì)破壞、軟組織腫塊相關(guān)［30］。由于GCTB的骨質(zhì)破壞是由破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)，雙膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞的骨破壞作用，具有減緩骨質(zhì)進(jìn)一步進(jìn)展破壞或復(fù)發(fā)的作用。文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物者較不使用該藥物者復(fù)發(fā)率顯著降低［31］。在GCTB中梭形基質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)RANKL誘導(dǎo)單核細(xì)胞融合成多核巨細(xì)胞，使用RANKL抑制劑單克隆抗體狄迪諾塞麥(denosumab)對(duì)GCTB治療，目前收到顯著療效［30，32］。

5展望

目前，對(duì)GCTB生物行為已進(jìn)行大量的組織細(xì)胞學(xué)以及分子生物學(xué)的研究，并且已在臨床治療方面有所進(jìn)展。隨著磁共振功能成像在骨腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展，相信隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，基礎(chǔ)和臨床研究的深入，磁共振功能成像與組織細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)相結(jié)合，可為GCTB生物行為提供有利的證據(jù)，也為其治療方式的選擇提供新的線(xiàn)索。

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檢索策略:

文獻(xiàn)檢索主要基于中文的CNKI和英文的PubMed。

CNKI檢索詞及結(jié)果:主要應(yīng)用中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞及結(jié)果如下:題名=骨巨細(xì)胞瘤AND(關(guān)鍵詞=生物學(xué)OR關(guān)鍵詞=預(yù)后OR關(guān)鍵詞=復(fù)發(fā)OR關(guān)鍵詞=MRIOR關(guān)鍵詞=CT)，178條。題名=骨巨細(xì)胞瘤AND(題名=生物學(xué)OR題名=預(yù)后OR題名=復(fù)發(fā)OR題名=MRIOR題名=CT)，169條。

PubMed檢索詞及結(jié)果:(giant cell tumor of bone［Title］)AND(CT OR MRI OR biological behavior OR prognosis OR recurrence)，234條。(giant cell tumor of bone［Title］) AND(CT［Title］OR MRI［Title］OR biological behavior［Title］OR prognosis［Title］OR recurrence［Title］)，27條。

納入原則:選取國(guó)內(nèi)外近幾年最新的文獻(xiàn)，最終入選32條。

Research Progress on the Evaluation of Biological Behavior of Giant Cell Tumor of Bone

TAO Hai－bo，F(xiàn)EIYong，LIKun，et al．Department of Radiology，the Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University(Yunnan Cancer Hospital＆Institute)，Kunming 650118，China

The histology and biological behavior of giant cell tumor of bone(GCTB)is characterized by inherent complexity，strong aggressivity，high local recurrence rate and even the possibility of distant metastasis such as pulmonary metastasis．Therefore，it isofgreat importance to provide precise evaluation of the biologicalbehavior for the clinical diagnosisand treatment．The progresses in imaging，molecular biology and histocytology enable to provide a comprehensive evaluation system for the biological behavior of GCTB．The research progress in the evaluation of biological behavior of GCTB were reviewed in this paper．

Giant cell tumor of bone;Molecular biology;Histocytochemistry;Review

R 730．262．3

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．025

2015－08－11;

修回日期:2015－11－12)

(本文編輯:陳素芳)

650118云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(云南省腫瘤醫(yī)院)放射科

李鹍，650118云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(云南省腫瘤醫(yī)院)放射科;E－mail:ynimaging@126．com