徐 均，李 瑯，鄧紹平

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.器官移植中心，b.細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072)

自身免疫性胰腺炎1例報(bào)告

徐 均a，李 瑯a，鄧紹平b

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.器官移植中心，b.細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072)

患者，男，60歲。近2個(gè)月來無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適伴皮膚、鞏膜黃染及體重減輕，于2014年1月3日入院?；颊呱盍?xí)慣良好，無心、腦、肺等系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，無遺傳病史。入院血液生化檢查： 總膽紅素(TB)255.1 μmmol/L，直接膽紅素(DB)173.6 μmmol/L；腫瘤標(biāo)志物CA19-9：378.9 U/ml；肝炎病毒指標(biāo)陰性；IgG 24.3 g/L。B超檢查示胰頭明顯增大，約6.5 cm×3.6 cm大小，未見確切占位，膽總管上端擴(kuò)張1.2 cm；增強(qiáng)磁共振檢查提示胰腺腫脹僵硬，平掃信號(hào)異常；增強(qiáng)掃描強(qiáng)化基本均勻，考慮胰腺炎可能大(如自身免疫性胰腺炎等)。胰頭上方肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，主胰管輕度擴(kuò)張(見圖1)。結(jié)合患者的癥狀、體征及輔助檢查，初步診斷：自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)。給予甲潑尼龍30 mg/d口服治療。2 周內(nèi)膽道感染逐步得到控制，復(fù)查血液生化檢查示TB 81.2 μmmol/L，DB 65.3 μmmol/L；腫瘤標(biāo)志物CA19-9：113.4 U / ml；IgG 19 g/L。磁共振檢查提示胰腺腫脹明顯好轉(zhuǎn)。緩解后每1～2周減量5 mg 直至5 mg/d 維持劑量進(jìn)人維持治療期。經(jīng)激素治療后4周，復(fù)查血液生化檢查示： TB 42.4 μmmol/L，DB 31 μmmol/L。腫瘤標(biāo)志物CA19-9：91.8 U/ ml；IgG 14.9 g/L。磁共振檢查提示胰腺體積明顯縮小(見圖2)。經(jīng)隨訪1年患者無梗阻性黃疽發(fā)作。

討論 AIP是一種由自身免疫介導(dǎo)的特殊類型慢性胰腺炎，以梗阻性黃疸、胰腺腫大、胰管不規(guī)則狹窄、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)合并纖維化為特征，激素治療敏感。自1961 年由Sarles 等報(bào)告首例因自身免疫而引起的慢性胰腺炎性硬化后，1995 年Yoshida等[1]正式提出AIP的概念。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，AIP 的發(fā)病率占慢性胰腺炎的1.86%～6.60%，多見于中老年人，平均發(fā)病年齡多在50 歲以上。AIP 患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多為上腹部疼痛不適和梗阻性黃疸[2]，影像學(xué)提示胰腺腫大或胰頭腫塊，由于發(fā)病率低，且臨床表現(xiàn)和影像學(xué)征象較難與胰腺癌鑒別。許多臨床醫(yī)生對(duì)該病不認(rèn)識(shí)或認(rèn)識(shí)不足，常誤診為胰腺癌或膽管癌而采取不必要的手術(shù)治療。

圖1 治療前磁共振顯示胰頭部包塊

目前，AIP的病因及發(fā)病機(jī)制仍未明確。Chari等[2]認(rèn)為AIP 是一種與自身免疫相關(guān)的全身系統(tǒng)性疾病，不僅影響胰腺，還可累及其他胰腺外器官，包括膽管、腎臟、唾液腺、肺臟、后腹膜和淋巴結(jié)等，受累器官呈纖維炎性改變，可見T 淋巴細(xì)胞和IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，也有學(xué)者將AIP 歸為IgG4 相關(guān)系統(tǒng)性疾病的局部表現(xiàn)，還有研究認(rèn)為幽門螺桿菌可能通過分子模擬的機(jī)制在AIP 的發(fā)病中起作用[3]。根據(jù)其病理與血清IgG4 水平的不同，將AIP 分為兩型，Ⅰ型為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，Ⅱ型為特發(fā)性中央導(dǎo)管胰腺炎[4]。Ⅰ型好發(fā)于老年男性，臨床表現(xiàn)為全身系統(tǒng)纖維炎癥反應(yīng)，血清學(xué)以IgG4 明顯增高為特點(diǎn)；Ⅱ型好發(fā)于中年女性，組織病理學(xué)以上皮粒細(xì)胞損傷、胰腺膽管上皮損傷而最終導(dǎo)致胰管阻塞、破裂為特點(diǎn)。

AIP患者以老年男性為主，由于胰腺內(nèi)膽總管狹窄或腫脹的胰腺壓迫膽總管造成梗阻，所以80% 的患者有黃疸和(或)膽汁淤積性肝功能障礙的癥狀[5]。AIP 通常是無痛的，僅少數(shù)患者有上腹部輕度疼痛不適，通常無急性胰腺炎發(fā)作，故患者常被誤診為胰腺癌[6]。此外，糖尿病在AIP 患者中的發(fā)生率約為50%[7]。AIP 的胰腺外癥狀多種多樣，常累及膽管、腎、肺、唾液腺等器官這些器官常被致密的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有增殖的肌纖維母細(xì)胞，若累及唾液腺，則易被誤診為干燥綜合征；若累及肺臟，則易被誤診為間質(zhì)性肺炎；若累及腎臟，則易被誤診為腎小管性腎炎。

AIP影像學(xué)常表現(xiàn)為胰腺?gòu)浬⑿曰蚓窒扌阅[大。CT 平掃顯示胰腺體尾部質(zhì)地密實(shí)，邊緣平直，形態(tài)飽滿，有的可見局部淋巴結(jié)腫大，胰頭部腫塊等。增強(qiáng)掃描的門靜脈期，可見病變胰腺明顯強(qiáng)化，胰腺表面可見相對(duì)乏血供形成的“盔甲樣”假被膜，致使病變胰腺呈“臘腸樣”外觀，并可見到“胰周線征”。CT診斷AIP 的靈敏度和特異度可以達(dá)到86% 和95%。經(jīng)內(nèi)鏡胰膽管造影(endoscopic retrograte cholangio-pancreatography，ERCP)多顯示主胰管節(jié)段性或彌漫性狹窄，狹窄較胰腺癌更長(zhǎng)，并且管壁不規(guī)則胰腺導(dǎo)管為彌散性或節(jié)段性狹窄，無胰腺囊腫或鈣。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)顯示病變胰腺的胰管跳躍式的不均勻輕度狹窄。AIP MRI成像有特征性表現(xiàn)[8]，即在抑脂T1WI能清晰顯示病變胰腺邊緣的假包膜，呈等偏高信號(hào)，多位于胰體、尾部，且周圍病變?cè)诓煌陌l(fā)展時(shí)期，假包膜的厚度及厚度均勻度不同，因此假包膜的出現(xiàn)有利于AIP 的診斷。血清IgG(尤其IgG4)水平升高是AIP 的特征性表現(xiàn)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道IgG4 診斷AIP 的特異度和靈敏度分別為97% 和95%。研究發(fā)現(xiàn)[8]，sIL-2R 的血清水平與AIP 相關(guān)的系統(tǒng)損傷數(shù)量有顯著的相關(guān)性，并可將可溶性IL-2 受體認(rèn)為是一種有效評(píng)估自身免疫性胰腺炎自身免疫活性的血清學(xué)標(biāo)記物。另外也可檢測(cè)到ANA、ALF、ACA-Ⅱ和RF，PSC的特異抗體-抗線粒體抗體(M2)等罕見自身免疫性抗體。病理學(xué)檢查是診斷AIP 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于病變的分布不均勻，且針穿刺活檢取得的少量組織缺乏完整的病理學(xué)改變，從而使得組織學(xué)診斷有時(shí)很困難。有大量研究報(bào)道了在胰腺及其他器官中的IgG4對(duì)于診斷AIP的作用[9～13]。

目前，AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和亞洲標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)中心于2006年推出美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，由病理學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累情況以及激素治療的效果五個(gè)方面來診斷，即HISORt 標(biāo)準(zhǔn)。以下3條符合其中一條便可做出診斷：①病理檢查顯示淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎或伴有大量的IgG4 陽性細(xì)胞(≥ 10/HPF)浸潤(rùn)；②CT 影像檢查為特征性表現(xiàn)合并血清IgG4 水平升高；③對(duì)激素治療有效和(或)伴有胰腺外臟器受累。該標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)組織病理學(xué)診斷的重要性，同時(shí)將胰腺外臟器的表現(xiàn)列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將對(duì)激素治療后的效果作為重要參考指標(biāo)。此外，若手術(shù)活檢或穿刺活檢顯示淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)改變，則可單純依據(jù)這一組織學(xué)改變做出AIP的診斷。日本和韓國(guó)在2008 年6月推出了診斷AIP的亞洲標(biāo)準(zhǔn)：第一，血清學(xué)檢查(具備其中1條即可)： ①血清高水平IgG 或IgG4；②其他自身抗體陽性。第二，影像學(xué)檢查(必須同時(shí)具備該兩條標(biāo)準(zhǔn))：①胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)：腺體局限性/局灶性/彌漫性增大，可伴有包塊和(或)低密度邊緣；②胰膽管影像學(xué)：局限性/ 局灶性/ 彌漫性胰管狹窄，通常伴有膽管狹窄。第三，組織病理學(xué)：胰腺病變部位組織活檢提示淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化及大量IgG4 陽性細(xì)胞浸潤(rùn)。該標(biāo)準(zhǔn)中，兩條影像學(xué)檢查為必備條件，血清學(xué)及組織學(xué)檢查具備其中之一即可做出AIP 的診斷；若手術(shù)切取胰腺標(biāo)本的組織病理學(xué)表現(xiàn)為L(zhǎng)PSP，單憑此結(jié)果即可做出診斷。第四，可選擇的標(biāo)準(zhǔn)：使用激素治療后的效果，患者僅符合影像學(xué)檢查的兩條必備。

AIP對(duì)激素治療較敏感。潑尼松的初始劑量一般為0.6 mg/(kg·d)，維持2 ～ 4周后，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)恢復(fù)程度，可每1～2周減5 mg，直至維持劑量2.5～5 mg/d，持續(xù)2～3個(gè)月[14～17]。但對(duì)于伴有梗阻性黃疸的患者，應(yīng)在使用激素治療之前先行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)引流減黃治療[18]；對(duì)于合并糖尿病的患者，應(yīng)使用胰島素將血糖控制在正常范圍內(nèi)。這些措施均有利于激素治療取得更好的治療效果。治療期間，應(yīng)定期復(fù)查血清IgG4 和影像學(xué)檢查來指導(dǎo)治療，因激素治療有效者一般表現(xiàn)為胰腺本身的病變顯著改善，膽管梗阻解除，黃疸減輕；血清檢查γ 球蛋白、IgG4水平會(huì)顯著下降；胰腺外受累及的臟器表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。大部分患者在癥狀好轉(zhuǎn)后可逐漸停用激素，血清學(xué)及影像學(xué)指標(biāo)的恢復(fù)是AIP終止治療的標(biāo)準(zhǔn)。極少數(shù)患者需要5～10 mg/d 潑尼松的維持劑量，也有個(gè)別患者無需使用激素癥狀可自行緩解。此外，少數(shù)對(duì)激素治療不佳或不耐受的患者在激素治療的基礎(chǔ)上可加用或替用6-疏基嘌呤、咪唑硫嘌呤、酚霉酸酯等免疫抑制劑或利妥昔單抗治療有效[19]。

總之，AIP 是一種免疫機(jī)制介導(dǎo)的特殊胰腺炎，激素治療具有良好效果。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)也未統(tǒng)一，不典型的AIP 在影像學(xué)上很難與胰腺癌區(qū)別，因而給正確診斷帶來了很大的困難。目前國(guó)際上對(duì)AIP 的研究資料大多集中在日本及歐美國(guó)家，我國(guó)對(duì)AIP 的認(rèn)識(shí)尚處于起步階段，但隨著研究的不斷深入以及經(jīng)驗(yàn)的積累，臨床醫(yī)師將會(huì)對(duì)這一疾病有更為全面和系統(tǒng)的了解。

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1672-6170(2015)03-0208-03

2014-09-22；

2014-11-20)