賀 蓉，李貴森

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610072)

Rho家族在腎臟足細(xì)胞細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)中的作用

賀 蓉1，2，李貴森2△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610072)

足細(xì)胞在腎小球疾病的發(fā)生和發(fā)展中有重要地位，尤其局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)等。FSGS 作為一種典型的足細(xì)胞病，其損傷可以發(fā)生在多個(gè)環(huán)節(jié)上，包括細(xì)胞骨架(cytoskeleton)的破壞、細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的異常、胞漿內(nèi)線(xiàn)粒體能量代謝異常、細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性的改變及裂孔隔膜上其他成分的異常等，其中足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的變化是FSGS重要的發(fā)病機(jī)制。細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞維持生命活動(dòng)的重要成分，Rho家族(如RhoA、Cdc42、Rac1等)在細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)變化調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。Rho 家族蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路異?？赡苡绊懽慵?xì)胞的細(xì)胞骨架穩(wěn)定，進(jìn)而破壞足細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致FSGS的發(fā)生和進(jìn)展。

局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥；細(xì)胞骨架；Rho家族

足細(xì)胞在維持腎小球的結(jié)構(gòu)和功能完整性中起重要作用。既往研究表明，幾種足細(xì)胞相關(guān)蛋白，如輔肌動(dòng)蛋白4(a-actinin-4)[1]、腎病蛋白(nephrin)[2]、磷脂酶Cε基因(the phospholipase C epsilon gene)[3]和瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道6(TRPC6)[4]等的編碼基因突變，會(huì)影響腎小球?yàn)V過(guò)屏障紊亂和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生，其中足細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)控是維持腎臟正常濾過(guò)至關(guān)重要的的條件。微絲(microfilaments，MFs)和微管(microtubules，MTs)是細(xì)胞骨架的兩個(gè)主要系統(tǒng)，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)形成支持網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而維持細(xì)胞形態(tài)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，MTs 系統(tǒng)在細(xì)胞分裂和胞內(nèi)運(yùn)輸過(guò)程中起關(guān)鍵作用，而 MFs 對(duì)細(xì)胞遷移和貼壁等功能至關(guān)重要。最近研究發(fā)現(xiàn)，MFs 還可以調(diào)控細(xì)胞凋亡、衰老和基因表達(dá)，從而賦予了MFs 的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控功能。在足細(xì)胞中，MFs結(jié)構(gòu)是以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)，并與α-actinin-4 、Synaptopodin 和肌球蛋白等共同組成具有精細(xì)調(diào)節(jié)和收縮作用的足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白微絲骨架。因此，穩(wěn)定的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架是維持足細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能的首要條件[1]，而Rho家族中small GTPase分子如RhoA、Rac1以及Cdc42分子是調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重要分子[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在足細(xì)胞里表達(dá)的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白(GTPase-activating protein，GAP)，通過(guò)與Rho家族中small GTPase分子RhoA、Rac1以及Cdc42作用，調(diào)節(jié)著細(xì)胞骨架的穩(wěn)定[6]。本文主要對(duì) Rho家族中small GTPase分子參與足細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)及致病作用作一綜述。

1 Rho家族

Rho GTPase是Ras超家族的成員之一，已發(fā)現(xiàn)Rho GTPase具有完全不同于Ras且甚至與Ras相反的功能作用。研究證實(shí)Rho GTPases是細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白的重要調(diào)節(jié)子并能影響脊椎動(dòng)物細(xì)胞形態(tài)，且發(fā)現(xiàn)許多至關(guān)重要的細(xì)胞進(jìn)程如通過(guò)c-JunN-末端激酶(JNK)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控及維持Ras-轉(zhuǎn)染細(xì)胞的轉(zhuǎn)化表型等都涉及Rho GTPases[7～9]。與Ras相似，Rho GTPas-es能調(diào)節(jié)GDP/GTP循環(huán)改變，3種重要的蛋白有序地調(diào)控Rho蛋白的功能活性(圖1)：促進(jìn)GDP向GTP轉(zhuǎn)化的蛋白-鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子(guanosine nucleotide exchange factors，GEFs)；增加GTPase水解活性的蛋白-GAPs；抑制GDP解離的蛋白-GDP解離抑制因子(GDP dissociation inhibitors，GDIs)。

目前已從哺乳動(dòng)物細(xì)胞中分離出16種不同的Rho GTPases，分別是Rac1、Rac2、Rac3、Cdc42、TC10、RhoA、RhoB、RhoC、RhoE/Rnd3、RhoG、Rnd1/Rho6、Rnd2/Rho7、RhoD/HP1、TTF/RhoH、Chp和Rif[10]。另外，發(fā)現(xiàn)GEFs和GAPs數(shù)目大量增加，每類(lèi)均超過(guò)20個(gè)成員，這使Rho GTPase參與的信號(hào)通路的調(diào)控極為復(fù)雜。目前眾多的研究集中在Rho GTPases家族成員中的Cdc42、Rac1和RhoA分子。用哺乳動(dòng)物成纖維細(xì)胞或其它細(xì)胞系統(tǒng)如白血病細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞為模型的研究，已確定上述幾種蛋白主要影響細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白[11]。在成纖維細(xì)胞，Cdc42促進(jìn)絲狀偽足的形成而有利于細(xì)胞對(duì)外環(huán)境的適應(yīng)，Rac1調(diào)節(jié)層狀偽足的生成及膜皺縮，RhoA則促進(jìn)焦點(diǎn)連接和張力纖維的裝配。

2 Rac1的作用機(jī)制

Racl全稱(chēng)是 Ras 相關(guān)的 C3 肉毒素底物1(related C3 botulinum toxinsubstmte 1)，其基因全長(zhǎng) 29kb，其定位于人染色體 7p22，包含 7 個(gè)外顯子，屬于 Rho家族蛋白中 Rac 亞家族成員之一[12]。Racl在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與黏附、細(xì)胞的增殖分化與凋亡、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移以及免疫調(diào)節(jié)等方面都發(fā)揮了重要的作用[13]。與其它小G蛋白相同，Rac1有兩種轉(zhuǎn)換形式，GDP失活狀態(tài)與GTP活性狀態(tài)，而Rac1的GDP與GTP形式的轉(zhuǎn)換是GAPS調(diào)節(jié)的結(jié)果(圖2)。如Rho GTP酶激活蛋白 1(RhoGAP1)、RICS Rho GTP酶激活蛋白32(p200RhoGAP)、Rho GTP酶激活蛋白9(ARHGAP9)、活性BCR相關(guān)基因(Active BCR-related gene，ABR)、斷裂點(diǎn)簇集區(qū)(Breakpoint cluster region，BCR)、嵌合素(Chimerin 2，B-chimaerin)和RalA結(jié)合層白1(RalA binding protein 1，RalBP1)，它們激活Rac1，從而抑制G-proteins。抑制GDP解離的蛋白GDIs，如RhoGDI alpha 和LyGDI 都在細(xì)胞骨架系統(tǒng)里發(fā)現(xiàn)，Rac1的GDP形式通過(guò)GDIs調(diào)節(jié)，具體機(jī)制現(xiàn)在不清楚，同時(shí)GEFs促使Rac1的GDP形式的形成，GEFs包括DBL、Tiam1、ECT2、ARHGEF2等相關(guān)因子。GAPs、GEFs、與GDIs的活性受多種因子的調(diào)節(jié)，目前它們確切的通路研究還不是很清楚[14，15]。哺乳動(dòng)物的Rho GTP酶Rac1與 Cdc42的是控制許多細(xì)胞活動(dòng)的分子開(kāi)關(guān)，但最顯著的是它們?cè)诩?dòng)蛋白的調(diào)控中對(duì)細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

足細(xì)胞復(fù)雜的細(xì)胞骨架系統(tǒng)的穩(wěn)定是維持腎臟濾過(guò)屏障的基礎(chǔ)。對(duì)于Rac1在生理狀態(tài)下及病理狀態(tài)下維持足細(xì)胞細(xì)胞骨架中的作用也做了一些研究。有研究表明，采用足細(xì)胞特異性表達(dá)Cre-LOX的技術(shù)，使有正常足細(xì)胞形態(tài)的小鼠缺失Rac1，但發(fā)育到成年后，足細(xì)胞的功能未受影響；但是構(gòu)建急性足細(xì)胞損傷的硫酸魚(yú)精蛋白的模型，使足細(xì)胞Rac1特異性缺失，足細(xì)胞足突突融合受到了阻礙；而且在慢性高血壓腎小球損害的模型，Rac1的喪失導(dǎo)致蛋白尿出現(xiàn)和腎小球硬化程度加劇[16]。另一個(gè)研究表明[17]，Rac1的激活阻礙了足細(xì)胞的成熟，ARHGAP24基因，屬于GTP酶激活蛋白中的一種蛋白，被發(fā)現(xiàn)它的突變形式與人類(lèi)家族性FSGS有密切的關(guān)系，ARHGAP24通過(guò)影響RhoA信號(hào)通路下游的因子，抑制Rac1的活性和偽足形成；在小鼠的足細(xì)胞中敲除ARHGAP24基因后增強(qiáng)的細(xì)胞膜的邊緣波動(dòng)性，也增加了Rac1和Cdc42的活性；另有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏Rho GDP解離抑制因子(RhoGDIα，使Rho家族處于非活性狀態(tài))的小鼠，出現(xiàn)了大量的蛋白尿，足突融合[18，19]。

3 Cdc42的作用機(jī)制

Cdc42全稱(chēng)為細(xì)胞分裂周期蛋白42(celldivision cycle 42)，大小為25×103，又稱(chēng)G25k。其基因定位于1p36.1。Cdc42是一種鳥(niǎo)嘌呤三核苷酸(GTP)酶，像Ras超家族的所有成員一樣，Rho家族蛋白在非活性GDP結(jié)合形式和活性GTP結(jié)合形式之間循環(huán)(圖2)，Cdc42的GEFs包括FYVE、RhoGEF、FGD1、Frabin、ECT2、ASEF2、DOCK6、Zizimin1、DOCK11、DBS、DEF6、DBL、ACK1。GAPs通過(guò)催化水解GTP為抑制Cdc42的活性，主要的GAPs包括RHG7、Rich1、CDGAP、BCR、ABR、RalBP1、B-chimaerin、DAG、p200RhoGAP、Fyn、RhoGAP5、p120gAP、FGFR1 NIP2及RhoGAP1[20，21]。Rho GDP 解離抑制因子RhoGDI alpha、LyGDI、RhoGDI gamma 抑制Cdc42的活性，Cdc42在腫瘤方面研究比較多，以往的研究表明Cdc42在肝癌中、肺部腺癌中、胃癌中高表達(dá)[21]。Cdc42 蛋白在細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)變化調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，而細(xì)胞骨架的變化影響細(xì)胞的各種功能，突出影響到細(xì)胞遷移與細(xì)胞極化[22]。Cdc42 蛋白對(duì)細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)變化的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)傳遞過(guò)程，涉及到 Rho 家族蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路以及其他多條信號(hào)通路間的相互作用。Cdc42 蛋白通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞肌動(dòng)蛋白聚合，對(duì)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Cdc42 蛋白能調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚合的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程如下：Cdc42 蛋白激活p65PAK 蛋白激酶，使后者獲得絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，導(dǎo)致與 p65PAK 蛋白結(jié)合的肌動(dòng)蛋白發(fā)生重排[23，24]。

研究表明，敲除Cdc42的小鼠足細(xì)胞兩周后出現(xiàn)蛋白尿，并且與正常足細(xì)胞足突架構(gòu)相關(guān)連的nephrin 和 podocin蛋白在足細(xì)胞上異常分布，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)。緊接著腎小球硬化，腎小管間質(zhì)嚴(yán)重?fù)p傷，進(jìn)一步腎功能衰竭而死亡。足細(xì)胞缺乏Cdc42而Rac1正常的小鼠，絲切蛋白處于非磷酸化水平；因?yàn)镃dc42可以激活LIM激酶以促進(jìn)絲切蛋白磷酸化，磷酸化的絲切蛋白可以與肌動(dòng)蛋白結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮作用；另有研究發(fā)現(xiàn)，在腓骨肌萎縮神經(jīng)病變和FSGS的患者中發(fā)現(xiàn)了INF2基因的突變，在HEK-293T細(xì)胞中定點(diǎn)突變INF2后發(fā)現(xiàn)，Cdc42的活性增強(qiáng)并與突變的INF2結(jié)合，這樣導(dǎo)致了Cdc42的錯(cuò)誤定位并加劇了細(xì)胞骨架系統(tǒng)的瓦解[25，26]。

4 RhoA的作用機(jī)制

細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白之一的 RhoA 蛋白，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之一，具有 GTP 酶活性。文獻(xiàn)報(bào)道，RhoA 主要通過(guò)調(diào)控 MFs 的重組參與細(xì)胞增殖、遷移和凋亡等過(guò)程。RhoA途徑可以被不同的GEFS激活(圖2)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)信號(hào)分子，促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1 receptor)的活化，并形成復(fù)雜的Rho(GEF)12(LARG)的形式，G蛋白家族α-Q/ 11和α-12可以與LARG結(jié)合從而促進(jìn)RhoA的激活，活性的RhoA可刺激PTK2蛋白質(zhì)酪氨酸激酶2(FAK1)，磷酸化LARG，從而提高的RhoA的活性，此外，G蛋白的α-12家族可以通過(guò)刺激的Rho GEF 1[ARHGEF1(p115RhoGEF)]從而激活RhoA；肝配-A與肝配-A受體結(jié)合，并與神經(jīng)元鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子(Ephexin)結(jié)合，從而激活RhoA；研究發(fā)現(xiàn)，有幾種GAPs參與Rho的負(fù)性調(diào)節(jié)[27]：肌球蛋白IXB，Rho GTP酶激活蛋白26(GRAF)，Rho GTP酶激活蛋白1(RhoGAP1)和Rho GTP酶激活蛋白(p200RhoGAP)；p200RhoGAP與p250 gAP，它與RhoA呈負(fù)性調(diào)節(jié)關(guān)系，研究表明，ARHGAP32基因?yàn)樯窠?jīng)元RhoGAP蛋白，并被Fyn磷酸化[28～30]。Fyn是Src家族的蛋白酪氨酸激酶的成員，在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞之間發(fā)揮重要的作用。在少突膠質(zhì)細(xì)胞中，磷酸化似乎增強(qiáng)p250 gAP和Fyn的之間的相互作用。此外，p250 gAP的酪氨酸磷酸化的水平增加時(shí)的少突膠質(zhì)細(xì)胞系CG4的分化，F(xiàn)yn的激活，使少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟上調(diào)，因此 p250 gAP由Fyn酪氨酸磷酸化并調(diào)節(jié)RhoGAP活性，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和表型的改變。足細(xì)胞是間充質(zhì)樣細(xì)胞，在腎臟發(fā)育時(shí)期起源于上皮前體，它由形態(tài)和功能不同的三部分組成，分別是細(xì)胞體、主要突起和足突，足突上含有肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架并與腎小球基底膜相連，腎小球上皮細(xì)胞，足突，腎小球基底膜組成了腎臟濾過(guò)的最后一道防線(xiàn)，人突觸足蛋白(Synaptopodin)，是一種富含脯氨酸，與肌動(dòng)蛋白相聯(lián)接，并在有活性的細(xì)胞成分如神經(jīng)元的樹(shù)突和腎小球足突上表達(dá)的一種特異性蛋白[31]；因此人突觸足蛋白可以被描述為通過(guò)連接裂縫隔膜(SD)和基底膜域(BMD)并結(jié)合到輔肌動(dòng)蛋白和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架上發(fā)揮作用的一個(gè)支架蛋白，應(yīng)力纖維是細(xì)胞骨架一個(gè)重要的組成成分，研究表明，Rho家族—特別是RhoA的激活，是形成應(yīng)力纖維的一個(gè)重要的條件，RhoA的及其它小分子G蛋白的活性受核苷酸負(fù)荷的調(diào)節(jié)，在GTP形式下，Rho GTP酶獲得的活性構(gòu)象，促使應(yīng)力纖維的形成，反之，Rho家族的GDP形式促使G蛋白的失活[32，33]。

研究表明，在轉(zhuǎn)基因小鼠中用多西環(huán)素誘導(dǎo)足細(xì)胞的RhoA的活性形式發(fā)現(xiàn)：用多西環(huán)素誘導(dǎo)足細(xì)胞的RhoA活性形式的小鼠產(chǎn)生了顯著的蛋白尿；此外，蛋白尿的程度和腎小球的病理變化與RhoA的表達(dá)水平有關(guān)：在光鏡下，RhoA的表達(dá)水平低的一組沒(méi)有觀察到腎小球的節(jié)段性足突融合，而更高水平的RhoA活性的表達(dá)均觀察到廣泛的足突融合和局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)。此外，誘導(dǎo)RhoA的表達(dá)顯著上調(diào)纖維連接蛋白和膠原IA1的mRNA在腎小球的表達(dá)，上調(diào)的程度與蛋白尿的水平有關(guān)。對(duì)于大多數(shù)小鼠，多西環(huán)素的撤離導(dǎo)致蛋白尿的下降，除了一些大量蛋白尿的小鼠。這些數(shù)據(jù)表明，在足細(xì)胞中RhoA的活化形式會(huì)導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生并伴隨著腎臟一系列的病理變化最終發(fā)展為FSGS[34]。

圖2 Rho家族與足細(xì)胞骨架的關(guān)系

5 小結(jié)

細(xì)胞骨架的改變可以導(dǎo)致足細(xì)胞的裂孔的改變并介導(dǎo)細(xì)胞 F-actin 的重新分布。而Rho家族通過(guò)對(duì)肌動(dòng)蛋白調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。足細(xì)胞作為腎臟結(jié)構(gòu)和功能中最重根據(jù)細(xì)胞之一，Rho家族分子，尤其是Rac1、cdc42和RhoA在維持其細(xì)胞骨架中起了重要作用。多種FSGS致病基因(如TRPC6、INF2、ARHGAP24等)的突變均可以影響Rho GTP酶的變化，從而通過(guò)破壞足細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性來(lái)致病。因此，深入研究細(xì)胞骨架的重要的信號(hào)分子RAC1、Cdc42、RhoA與FGGS突變基因的的關(guān)系，可以進(jìn)一步了解FSGS的發(fā)病機(jī)制。

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Rho family and the regulation of podocyte cytoskeleton

HE Rong1，2，LI Gui-sen2

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2012CB517604)

R692.6；R394.2

B

1672-6170(2015)03-0183-04

2015-01-24；

2015-03-11)

△通訊作者