羅俊華，巴元明

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，武漢 430065；2.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院干部病房一科，武漢 430070)

·藥物與臨床·

恩替卡韋對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者肝臟瞬時彈性的影響*

羅俊華1，2，巴元明1

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，武漢 430065；2.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院干部病房一科，武漢 430070)

目的 探討恩替卡韋對HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)患者肝臟瞬時彈性值(LSM)的影響及臨床意義。方法 72例HBeAg陰性CHB患者隨機分為對照組和治療組。對照組32例予以拉米夫定100 mg·d-1，po，治療組40例予以恩替卡韋0.5 mg·d-1，po，療程48周。檢測兩組患者治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、玻璃酸(HA)及HBV-DNA水平，同時運用肝臟瞬時彈性超聲成像(FS)測量LSM值。 結(jié)果 恩替卡韋治療48周后，患者血清ALT、HA較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，治療組治療前后LSM分別為(14.5±9.2)，(8.9±3.3) kPa，對照組分別為(15.1±8.5)，(11.5±3.1) kPa；治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)患者LSM顯著低于HBV-DNA陽性患者(P<0.05)，但HBV-DNA水平與LSM無顯著相關(guān)性(r=0.501，P=0.140)。結(jié)論 LSM下降是恩替卡韋抗病毒治療有效的表現(xiàn)之一，LSM可作為恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB患者療效評估及隨訪觀察的新指標。

恩替卡韋；肝炎，乙型，慢性；瞬時彈性超聲成像

瞬時彈性超聲成像(fibroscan，F(xiàn)S)因其快速、便捷、無創(chuàng)、客觀及可重復(fù)性，已被廣泛用于臨床慢性肝病肝纖維化的早期診斷和監(jiān)測[1]。國內(nèi)大量研究表明FS可較為準確地診斷慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者肝纖維化程度[2]，尤其評估顯著肝纖維化和肝硬化準確性高[3]。2011年11月—2013年2月，筆者觀察HBeAg陰性CHB患者恩替卡韋抗病毒的療效與肝臟瞬時彈性值(liver stiffness measurement，LSM)的關(guān)系，旨在探討FS在恩替卡韋抗病毒療效評估中應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集在湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病中心門診就診的HBeAg陰性CHB患者72例，所有患者診斷均參照2011年《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[4]。排除同時或重疊感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，排除合并人類皰疹病毒、巨細胞病毒、人獲得性免疫缺陷病毒感染，排除合并藥物中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及脂肪肝、自身免疫性肝炎等。將72例患者按計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字表法分為治療組40例和對照組32例。治療組男28例，女12例，年齡18～65歲，平均(37.9±13.2)歲，對照組男23例，女9例，年齡18～65歲，平均(38.1± 13.7)歲。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、清蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、血小板(platelet，PLT)等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性(表1)。所有患者對本研究均知情同意，相關(guān)程序符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)有關(guān)標準，并取得醫(yī)院人體試驗委員會批準。

1.2 治療方法 對照組給予拉米夫定(商品名：賀普丁，中國蘇州葛蘭素史克制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030581，規(guī)格：每片100 mg)100 mg·d-1，po，治療組給予恩替卡韋(商品名：博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052237，規(guī)格：每片0.5 mg )0.5 mg·d-1，po。連續(xù)治療48周。

表1 兩組患者基本資料比較

1.3 觀察指標 收集兩組患者治療前后的一般資料，并檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、玻璃酸(hyaluronic acid，HA)、乙型肝炎三系定量及HBV-DNA定量。同時予FS測定治療前后肝臟瞬時彈性(Fibroscan502型儀器，法國Echosens公司)，操作方法參照用戶手冊。選右腋前線至右腋中線第7，8，9 肋間為檢測區(qū)域，要求成功檢測次數(shù)≥10次，成功率(成功檢測次數(shù)/總檢測次數(shù))≥60%，取檢測值中位數(shù)為最終測定結(jié)果，并以LSM表示。

2 結(jié)果

2.1 血清ALT、HA的變化 結(jié)果見表2。兩組治療前ALT、HA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后，治療組 ALT、HA較前明顯下降(tALT=2.556，P<0.05；tHA=2.698，P<0.01)，對照組ALT、HA亦較前下降(tALT=2.232，tHA=2.341，P<0.05)，且治療組HA降低程度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后ALT和HA的比較

與本組治療前比較，*1P<0.05，*2P<0.01；與對照組同期比較，*3P<0.05

2.2 LSM的變化 結(jié)果見表3。兩組治療前LSM水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組LSM較前明顯下降(tLSM=2.555，P<0.01)，對照組LSM亦下降(tLSM=2.147，P<0.05)，且治療組LSM降低程度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。另外治療組治療結(jié)束后ALT均正常的HBV-DNA 陽性患者其肝臟LSM值明顯高于HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)患者[(10.34±3.77)和(7.41±1.99) kPa]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.171，P<0.05)。

表3 兩組治療前后LSM的比較

與本組治療前比較，*1P<0.05，*2P<0.01；與對照組同期比較，*3P<0.05

2.3 相關(guān)性分析 Pearon相關(guān)分析顯示恩替卡韋治療組ALT正常的HBV-DNA 陽性人群HBV-DNA 定量與LSM 之間無明顯相關(guān)性(r=0.501，P=0.140)。

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未見嚴重藥物不良反應(yīng)，個別患者出現(xiàn)輕微中上腹部不適等消化道癥狀，經(jīng)對癥治療均能緩解，無其他不良反應(yīng)。所有患者均按計劃完成治療。

3 討論

HBeAg陰性CHB是指血清HBsAg持續(xù)陽性> 6個月，HBeAg陰性≥6個月，伴或不伴抗-HBe陽性，HBV-DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常；肝組織學(xué)檢查有乙型肝炎相關(guān)的中、重度炎癥壞死；HCV和HDV標志物陰性；排除合并其他嗜肝病毒感染、使用肝毒性藥物、嗜酒、代謝性肝病或自身免疫性肝病等。因HBeAg陰性CHB的進展和遠期預(yù)后與病毒水平密切相關(guān)，因此抑制HBV復(fù)制或清除HBV感染仍是HBeAg陰性CHB治療的關(guān)鍵[5]。恩替卡韋是一種核苷類衍生物，是目前治療HBeAg陰性CHB抗病毒的希望之藥，與拉米夫定比較，它具有更強效抗病毒，更低耐藥率，更好改善肝組織學(xué)病變的特點[6-7]。本研究40例HBeAg陰性CHB患者予以恩替卡韋抗病毒治療48周，不僅HBV得到不同程度的抑制和清除，而且肝功能得到改善，更大程度減輕患者肝纖維化，HA及ALT較治療前均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，說明恩替卡韋療效顯著。

HBeAg陰性CHB占慢性HBV感染中的70%。研究表明，它具有與HBeAg陽性CHB不同的臨床特征，這類患者年齡偏大，病程偏長，肝炎持續(xù)時間長，易反復(fù)發(fā)病，抗病毒療效差，容易進展為肝硬化及終末期肝病[8]。因此，HBeAg陰性CHB作為CHB中的一種獨立類型，在臨床中更迫切需要一種準確判斷肝病炎癥及纖維化的方法，來幫助判定療效和疾病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。經(jīng)皮肝臟穿刺活組織檢查術(shù)目前被認為是評價慢性肝病炎癥和纖維化的“金標準”。但該檢查有創(chuàng)并存在一定的并發(fā)癥(病死率0.03%～0.10%)[9]，同時取樣誤差導(dǎo)致對肝臟纖維化程度的低估及病理醫(yī)師的診斷差異[10]，使其不適合患者長期隨訪。

近年來，F(xiàn)S作為一種快速便捷的評價肝纖維化及炎癥程度的新手段，已廣泛應(yīng)用于臨床，其價值亦逐漸得到認可。大量研究資料表明，LSM所反映出的肝纖維化程度與肝活檢組織病理學(xué)結(jié)果一致性良好[11-12]。本研究分析恩替卡韋治療48周后，HBeAg陰性CHB患者肝臟LSM值的變化。結(jié)果顯示隨著HA、 ALT的下降，治療后患者LSM的水平亦較前明顯降低(P<0.01)。證實恩替卡韋能降低CHB患者肝臟彈性值，提示LSM能有效評價恩替卡韋抗病毒治療的有效性。

本研究還分析治療組治療48周后ALT均正常的HBV-DNA 陽性人群與HBV-DNA陰轉(zhuǎn)人群的LSM值，結(jié)果表明HBV-DNA 陽性人群LSM值明顯高于HBV-DNA 陰性患者(P<0.05)。為了進一步探索HBV-DNA與肝臟LSM的相關(guān)性，本研究還了解ALT正常的HBV-DNA 陽性人群HBV-DNA 定量與LSM 之間的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者無明顯相關(guān)性(P>0.05)，這與WONG等[13]報道一致。這一結(jié)果說明影響肝臟LSM值測定的因素比較多，其中包括年齡、體質(zhì)量、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、Alb、PLT等[14]，因此臨床中特殊情況下需綜合考慮和動態(tài)觀察。

總之，F(xiàn)S作為一種新型的快速無創(chuàng)的檢測手段，對于HBeAg陰性CHB患者肝纖維化、肝硬化具有診斷價值，對于抗病毒療效評價及隨訪具有非常重要的意義，值得臨床推廣。

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2014-01-11

2014-02-18

*國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項課題(JDZX2012052)

羅俊華(1976-)，女，湖北漢川人，主治醫(yī)師，碩士，在讀博士，從事老年相關(guān)疾病臨床及科研工作。電話：(0)13343448246，E-mail：changjiangnie@sina.com。

R978.7;R512.62

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1004-0781(2015)02-0202-03