吳亞陵，姚欣凱，劉任，周岐新

(重慶醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)和分子藥理學(xué)研究室，重慶 400016)

鈣通道阻滯藥應(yīng)用與骨折風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

吳亞陵，姚欣凱，劉任，周岐新

(重慶醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)和分子藥理學(xué)研究室，重慶 400016)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)鈣通道阻滯藥對(duì)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。方法 檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。評(píng)價(jià)質(zhì)量和提取資料后，采用RevMan5.2版軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入病例對(duì)照研究2篇和隊(duì)列研究2篇；樣本量總計(jì)499 454例。Meta分析結(jié)果顯示，鈣通道阻滯藥對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響[OR=1.23，95%CI(0.84 ，1.81 )，P=0.29]。亞組分析顯示，短期應(yīng)用鈣通道阻滯藥有增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.30，95%CI(0.83 ，2.03)，P=0.25]，長(zhǎng)期應(yīng)用鈣通道阻滯藥骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[OR=0.94，95%CI(0.92 ，0.96)，P=0.00]。結(jié)論 當(dāng)前證據(jù)顯示，鈣通道阻滯藥的應(yīng)用不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)；其早期應(yīng)用可能增加跌倒發(fā)生率而使骨折風(fēng)險(xiǎn)較長(zhǎng)期應(yīng)用高，提示鈣通道阻滯藥的初始應(yīng)用應(yīng)注意提高護(hù)理質(zhì)量和自我防范意識(shí)。受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，上述結(jié)論有待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

鈣通道阻滯藥；骨折風(fēng)險(xiǎn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

國(guó)際藥理聯(lián)合會(huì)將鈣通道阻滯藥(calcium channel blocker ，CCB)分為三類：Ⅰ類是選擇性作用于L型鈣通道的藥物；Ⅱ類是作用于T、N、P型鈣通道的藥物；Ⅲ類是非選擇性CCB[1]。不同類型的CCB對(duì)組織選擇性不同，因此具有不同的藥理作用。其中最重要、應(yīng)用最廣泛的為L(zhǎng)型CCB，其主要靶組織是平滑肌、心、腦等[2]。但是鈣離子通道不僅存在于血管平滑肌及骨骼肌細(xì)胞膜上，也存在于骨細(xì)胞中。有研究表明，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均存在與心肌細(xì)胞相類似的L型電壓依賴性鈣通道，可被CCB阻滯[3]。因此，長(zhǎng)期服用CCB治療心血管疾病時(shí)，雖然能明顯減輕患者心血管細(xì)胞鈣負(fù)荷，降低心臟和血管張力，但也可能作用于骨細(xì)胞上的鈣通道，影響骨骼的鈣代謝。CCB的短期或長(zhǎng)期應(yīng)用是否導(dǎo)致患者骨代謝異常，最終增加患者的骨折發(fā)生率？COUTINHO等[4]在巴西住院患者中進(jìn)行的病例對(duì)照研究提示，CCB升高骨折風(fēng)險(xiǎn)；REJNMARK等[5]研究顯示CCB的應(yīng)用使患者骨折風(fēng)險(xiǎn)下降。鑒于骨折發(fā)生率直接影響眾多患者的生命與生活質(zhì)量[6]，CCB臨床應(yīng)用與骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究無(wú)一致結(jié)論，筆者采用計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)篩選和Meta分析方法，對(duì)CCB臨床應(yīng)用與可能存在的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至 2013 年 12月23日。檢索式為(calcium channel blocker OR calcium antagonist) AND(fractures OR bone OR osteoporosis OR bone density OR bone metabolism)。無(wú)語(yǔ)種限制。對(duì)所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，以確認(rèn)沒(méi)有遺漏。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①內(nèi)容涉及CCB與骨折關(guān)系的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；②提供明確的校正后的危險(xiǎn)度值(OR值等)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取 以 Newcastle-Ottawa 質(zhì)量評(píng)分量表對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。按照預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取所需數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)的納入與排除、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨(dú)立完成，如果不能達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)則與第三名研究者討論決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.2版軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。直接提取或向作者索取校正后的比值比(OR)及 95%CI，采用I2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，I2<25%認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性。同質(zhì)研究采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果，異質(zhì)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果，并進(jìn)行敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性，尋找異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況 檢索共獲得78篇文獻(xiàn)。 75篇是CCB與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究；通過(guò)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，剔除重復(fù)和不相關(guān)文獻(xiàn)后有6篇文獻(xiàn)與本研究目的符合。進(jìn)一步閱讀全文，排除橫斷面研究1篇[7]，無(wú)對(duì)照組研究1篇[8]，最終有 4篇文獻(xiàn)[4-5，9-10]共4項(xiàng)研究納入分析。見(jiàn)圖 1。

研究累計(jì)樣本量499 454例。其中2篇隊(duì)列研究隨訪人群累計(jì)353例，發(fā)生各部位骨折146例；2篇病例對(duì)照研究累計(jì)病例 124 824例，對(duì)照組 374 277例。納入文獻(xiàn)見(jiàn)表1。

納入研究均對(duì)研究目的進(jìn)行明確闡述。病例對(duì)照研究提供了資料來(lái)源及質(zhì)量、病例組和對(duì)照組定義、暴露因素確定的詳細(xì)方法。隊(duì)列研究提供參與者來(lái)源、暴露因素和結(jié)局確定的詳細(xì)方法。見(jiàn)表 2。

2.2 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

*1病例對(duì)照研究；*2隊(duì)列研究；a表示無(wú)法推算

*1for case-control study；*2for cohort study；

表2 納入研究對(duì)治療組、對(duì)照組暴露因素的基本界定

2.2.1 分析結(jié)果 用RevMan5.2 軟件合并效應(yīng)量，異質(zhì)性較大(P=0.02，I2=69%)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：患者應(yīng)用CCB和未應(yīng)用CCB骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.23，95%CI(0.84，1.81 )，P=0.29]，提示CCB的應(yīng)用對(duì)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響。見(jiàn)圖2。

2.2.2 CCB暴露時(shí)間與骨折的關(guān)系 依據(jù)CCB的暴露時(shí)間進(jìn)行的亞組分析顯示：短期(暴露時(shí)間45 d[10])應(yīng)用CCB對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響[OR=1.30，95%CI(0.83 ，2.03)，P=0.25]；長(zhǎng)期(分別為3年[9]和5年[5])應(yīng)用CCB骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[OR=0.94，95%CI(0.92 ，0.96)，P=0.00]。見(jiàn)圖3。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨強(qiáng)度減低、骨骼脆性增加的全身性疾病，其最大的危害是患者易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折多發(fā)于脊柱、髖部和橈骨遠(yuǎn)端，其中尤以髖部骨折最常見(jiàn)。其發(fā)病率、病死率和致殘率最高，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響最明顯[11]。但是，本文納入研究中僅2個(gè)研究探討CCB對(duì)臀部骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響[5，10]，另2個(gè)研究并未交代骨折部位。筆者對(duì)CCB與骨折關(guān)系的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明：與未服用者比較，服用CCB不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明CCB應(yīng)用不是骨折的危險(xiǎn)因素。但納入的4項(xiàng)研究間存在較大異質(zhì)性。敏感性分析顯示，剔除REJNMARK 或COUTINHO的研究后，異質(zhì)性<25%，分別為0.00%和3.83%，提示REJNMARK和COUTINHO的研究對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性貢獻(xiàn)最大。

圖2 CCB對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖3 亞組分析CCB暴露時(shí)間與骨折的關(guān)系

異質(zhì)性的來(lái)源可以分為臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。后者是前兩者的統(tǒng)計(jì)學(xué)表現(xiàn)，是前兩者的直接結(jié)果。REJNMARK等研究關(guān)注所有類型的骨折，COUTINHO等僅關(guān)注因跌倒后入院的嚴(yán)重骨折等，這些因素是主要的臨床異質(zhì)性來(lái)源。方法學(xué)異質(zhì)性主要指試驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量方面的差異。本研究對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，各研究評(píng)分接近，研究質(zhì)量不存在明顯差異。但納入研究的設(shè)計(jì)方法存在細(xì)微不同，2篇病例對(duì)照研究、1篇回顧性隊(duì)列研究和1篇自身對(duì)照的隊(duì)列研究均被納入分析，故方法學(xué)異質(zhì)性也對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性有一定貢獻(xiàn)。此外，由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，無(wú)法運(yùn)用漏斗圖或其他方法評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

目前CCB對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響主要有以下機(jī)制：①眾多研究顯示[12-13]，存在于哺乳類動(dòng)物的血管平滑肌、心肌及骨骼肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，也存在于骨細(xì)胞上。由此可見(jiàn)，CCB在作用于心肌、血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道時(shí)，也會(huì)同時(shí)作用于骨細(xì)胞上的鈣離子通道，兩者不同的是心肌細(xì)胞上的鈣通道反應(yīng)快，而骨細(xì)胞上的鈣通道反應(yīng)慢。老年心血管病患者多數(shù)需長(zhǎng)期服用CCB，藥物在降低心肌及血管平滑肌細(xì)胞的鈣負(fù)荷狀態(tài)的同時(shí)，也可能會(huì)作用于骨細(xì)胞上的鈣通道，進(jìn)而影響骨細(xì)胞的鈣代謝 。②服用CCB 的患者多患有高血壓；后者和骨折之間的相關(guān)性也備受關(guān)注。CAPPUCCIO等[14]對(duì)美國(guó)3 676名白種老年婦女(平均年齡73歲)進(jìn)行大樣本前瞻性研究顯示，當(dāng)對(duì)年齡、初始骨密度、體質(zhì)量及其變化、是否吸煙及規(guī)律應(yīng)用激素替代療法等因素調(diào)整后，股骨頸中骨流失率隨著基線血壓上升而增加，血壓升高可能增加髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。VESTERGAARD等[15]對(duì)全國(guó)124 655例骨折患者和373 962例年齡和性別相匹配的對(duì)照人群進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示，高血壓與短期和長(zhǎng)期骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加均有關(guān)，與髖部骨折、前臂骨折、脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)的增加差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血壓可能導(dǎo)致骨代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。那么，應(yīng)用CCB后也可能通過(guò)降低患者血壓進(jìn)而有利于患者骨代謝，降低患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，由于骨代謝的改變是一個(gè)相對(duì)緩慢的過(guò)程，往往需要數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間，因而服用CCB對(duì)骨骼健康的影響可能需要較長(zhǎng)時(shí)間才能顯現(xiàn)出來(lái)。筆者依據(jù)各個(gè)研究CCB暴露時(shí)間的不同對(duì)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響作了亞組分析，結(jié)果顯示：隨著CCB暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，骨折風(fēng)險(xiǎn)較短期應(yīng)用者低；患者長(zhǎng)期應(yīng)用CCB骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，反而降低。從結(jié)果不難看出，CCB的短期應(yīng)用骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，可能是因?yàn)槎鄶?shù)CCB具有快速過(guò)度擴(kuò)張血管的不良反應(yīng)，對(duì)于老年人群，容易引起低血壓從而引發(fā)跌倒性骨折，SOLOMON等[7]研究結(jié)果可以為證。長(zhǎng)期應(yīng)用CCB后，機(jī)體形成耐受，便不再那么容易引發(fā)跌倒性骨折。REJNMARK等研究也顯示：<70歲患者長(zhǎng)期服用CCB劑量越大，前臂骨折發(fā)生率越低，從另一個(gè)角度證實(shí)高齡、跌倒是骨折發(fā)生率高的元兇，CCB本身對(duì)骨代謝或許有一定積極作用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的數(shù)據(jù)來(lái)源多為當(dāng)?shù)剌^權(quán)威的醫(yī)療衛(wèi)生記錄系統(tǒng)，樣本量大，代表性強(qiáng)。CCB作為處方藥，其用藥信息相對(duì)準(zhǔn)確。因此所獲得結(jié)果穩(wěn)定可信。本研究的局限性在于：①納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，用藥時(shí)間難以嚴(yán)格界定，文獻(xiàn)中未能有詳盡的CCB用藥種類、用藥劑量、用藥頻率等信息，故未能作進(jìn)一步的亞組分析以探求詳細(xì)的CCB劑量-時(shí)間效應(yīng)，不同種類CCB對(duì)患者骨折發(fā)生率的影響等；②異質(zhì)性大：本文是觀察性研究的Meta分析，納入研究雖都通過(guò)匹配和多因素回歸等手段盡量減少混雜因素的影響，但由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、測(cè)量結(jié)局的不同、給藥種類和劑量的模糊性等原因，臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性都比較大。因此，還需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來(lái)確證CCB對(duì)患者骨折發(fā)生率是否有影響。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明，應(yīng)用CCB對(duì)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)基本無(wú)影響，但是短期及早期服用CCB骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯高于長(zhǎng)期服用CCB。提示患者特別是老年患者在短期及早期服用CCB時(shí)應(yīng)注意避免跌倒性骨折，醫(yī)生開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始，待患者耐受后逐漸增至有效劑量，減少骨折的發(fā)生。鑒于本文在分析中納入的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)偏少，且上述結(jié)論未能完全排除混雜因素，故需謹(jǐn)慎對(duì)待，期待更多更深入的臨床研究(如反映CCB和骨折的劑量-效應(yīng)關(guān)系的研究)來(lái)證實(shí)。

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Risk of Fracture from Calcium Channel Blockers: A Systematic Review and Meta-analysis

WU Yaling,YAO Xinkai,LIU Ren, ZHOU Qixin

(DepartmentofClinicalPharmacyandMolecularPharmacology，PharmacySchool,ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016,China)

Objective To systematically evaluate whether taking calcium channel blockers(CCB)increases the risk of fractures. Methods Data were collected from Cochrane, PubMed, EMbase (OVID), CBM, VIP, CNKI and Wanfang databases.The Meta analysis was performed using RevMan5.2 software after evaluating the data quality. Results A total of 499 454 cases were included from 2 case-control studies and 2 cohort studies.Meta analysis showed no significant risk of fracture in patients taking CCB (OR=1.23, 95%CI, 0.84-1.81,P=0.29).Subgroup analysis showed that long-term treatment with CCB significantly decreased the risk of fractures (OR=0.94, 95%CI, 0.92-0.96,P=0.00), even though a trend of increased fracture risk existed in patients exposed to short-term treatment (OR=1.30, 95%CI, 0.83-2.03,P=0.25). Conclusion Current evidence show that CCB administration does not increase the risk of fractures.The higher risk of fractures from short term use of CCB may result from the higher risk of falls，which remind us to improve the quality of nursing and strengthen self-awareness during the initial use of CCB.Restricted to the quantity and quality of literatures included, the conclusions are to be verified by more high-quality studies.

Calcium channel blocker; Fracture risk; Systematic review; Meta-analysis

2014-05-08

2014-07-19

吳亞陵(1988-)，女，重慶人，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)15215169637，E-mail： lilywuyaling@126.com。

周岐新(1947-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)和分子藥理學(xué)。電話：023-68894438，E-mail ：cqzhouqx60@aliyun.com。

R969.3；R592

B

1004-0781(2015)02-0180-05

DOI 10.3870/yydb.2015.02.010