陳國鳳 李 冰

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慢性丙型肝炎病毒感染治療進(jìn)展及展望

陳國鳳 李 冰

丙型肝炎病毒(hepatiti C virus，HCV)為單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬，人群普遍易感。主要傳然源是丙型肝炎患者，主要傳播途徑有血液傳播、性傳播、母嬰傳播等。目前尚無針對(duì)HCV特異性預(yù)防疫苗，80%HCV感染者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥?。慢性HCV感染具有隱匿性、進(jìn)展性等特點(diǎn)，30～50年后可能進(jìn)展為肝硬化或者肝癌。在發(fā)生率或流行率持續(xù)維持高水平的國家中，由于HCV導(dǎo)致的相關(guān)性肝硬化及肝細(xì)胞癌患者人數(shù)逐年增加，給患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)帶來非常沉重的負(fù)擔(dān)。

據(jù)2013年全球數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，全球慢性HCV感染者大約為(1.3～1.8)億，患者數(shù)量排名前31位的國家及地區(qū)的患者總數(shù)合計(jì)占全球總數(shù)的80%，中國與其他5個(gè)國家的患者人數(shù)總和占全球患者的50%[1]。2014年最新調(diào)查表明中國慢性HCV患者人數(shù)大約為1000萬[2]。在中國患者癌癥病因調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HCV已經(jīng)繼乙肝病毒之后成為導(dǎo)致中國肝細(xì)胞癌的另一個(gè)重要因素[3]。有效的抗病毒治療既可以降低慢性丙肝患者作為傳染源發(fā)生HCV傳染的風(fēng)險(xiǎn)，又是阻止病情進(jìn)展、減少肝硬化及肝癌發(fā)生的有效手段。所以，對(duì)于慢性丙型肝炎來講，無論是治療還是預(yù)防，清除病毒都是核心。

一、干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療進(jìn)展

1. 治療方案：HCV是1989年由美國科學(xué)家Houghton等利用分子生物學(xué)技術(shù)克隆測(cè)序并正式命名，此后便開始應(yīng)用干擾素(IFN)治療慢性丙型肝炎的探索之路。起初應(yīng)用普通干擾素300萬IU每周3次皮下注射24～78周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)僅有20%[4，5]。1998年McHutchison等開始應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林(RBV)抗病毒治療，SVR上升至40%～80%以上[6，7]。自2000年以后聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療方案(P-R方案)，SVR得以進(jìn)一步提升?？共《警熜cHCV基因分型密切相關(guān)。HCV基因分型可分為1～6型。中國大陸患者以基因1b型為主，約占70%，其次為2a型，占10%～30%[8]。香港地區(qū)基因1b型為主，但基因6a型占第2位，約14%。由于人口流動(dòng)性大，獻(xiàn)血、吸毒等不同傳播因素影響病毒流行病學(xué)，導(dǎo)致某些邊境地區(qū)病毒基因型分布復(fù)雜?？傮w來說，基因2型、3型HCV對(duì)干擾素治療效果好于其他基因型?？共《舅幬飸?yīng)用方案，見表1。PEG-IFN-α或普通IFN與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。因此，如無RBV的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。干擾素和利巴韋林的用藥禁忌證見表2。

表1 抗病毒藥物應(yīng)用方案

*體重≤75kg者 1000mg/d，體重>75kg者1200mg/d；**體重≤65kg者800mg/d；體重66～85kg者1000mg/d；體重86～105kg者1200mg/d；體重>105kg者1400mg/d。#沒有條件使用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)者，也可使用普通IFN-α (300～500)萬IU，肌內(nèi)注射3次/周

表2 干擾素、利巴韋林應(yīng)用禁忌證

2. 抗病毒治療應(yīng)答：(1)生化學(xué)應(yīng)答:肝功能指標(biāo)如ALT和AST恢復(fù)正常。(2)病毒學(xué)應(yīng)答:HCVRNA作為檢測(cè)抗病毒治療應(yīng)答效果的指標(biāo)，不同試劑檢測(cè)敏感度有差異，國際上公認(rèn)的敏感度較高的HCV RNA檢測(cè)試劑最低檢測(cè)值可達(dá)到<15IU/ml。①快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：指治療4周時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA低于最低檢測(cè)值；②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):指治療12周時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA低于最低檢測(cè)值；③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR):治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA低于最低檢測(cè)限；④部分應(yīng)答(PR)：治療12周時(shí)定量檢測(cè)HCV RNA雖未低于最低檢測(cè)值，但較基線降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(log)以上，為部分EVR(pEVR)；⑤持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)，檢測(cè)HCV RNA低于最低檢測(cè)限。獲得RVR或EVR者SVR較高，因此取得RVR或EVR可作為預(yù)測(cè)SVR的指標(biāo)；⑥無應(yīng)答(NR):指從未獲得EVR(pEVR)、ETVR及SVR者；⑦復(fù)發(fā)(relapse):指治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)HCV RNA低于最低檢測(cè)值，但停藥后HCV RNA變?yōu)殛栃?；⑧病毒突?breakthrough):治療期間曾有HCV RNA載量降低或低于最低檢測(cè)值，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA上升或陽轉(zhuǎn)。(3)組織學(xué)應(yīng)答:指肝組織病理學(xué)指標(biāo)，如肝臟炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(jí)(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計(jì)分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)。(4)其他檢測(cè)指標(biāo)：肝纖維化改善可通過無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)工具如肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)值(fibroscan)定期檢測(cè)肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)。

4.治療過程中安全性監(jiān)測(cè)及停藥標(biāo)準(zhǔn):因干擾素和利巴韋林都有一些不良反應(yīng)，故用藥期間除定期檢測(cè)HCV RNA外，還應(yīng)該定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等。發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)處理。(1)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降至0.75×106/ml或血小板計(jì)數(shù)降至50×106/ml時(shí)，PEG-IFN-α應(yīng)減量；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降至0.5×106/ml或血小板計(jì)數(shù)降至25×106/ml時(shí)，以及發(fā)生重度抑郁癥時(shí)PEG-IFN-α應(yīng)停用； 一旦粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或血小板計(jì)數(shù)回升，可繼續(xù)應(yīng)用PEG-IFN-α治療，但應(yīng)減量,并密切監(jiān)測(cè)。(2)如果血紅蛋白降至100g/L以下，RBV劑量應(yīng)減量600mg/d；如血紅蛋白降至85g/L以下，應(yīng)停用RBV治療。(3)重型肝炎及嚴(yán)重?cái)⊙Y患者應(yīng)停止治療。(4)有過抑郁病史或有明顯抑郁癥狀的患者，在治療前應(yīng)請(qǐng)精神科醫(yī)生會(huì)診，根據(jù)情況采取抗抑郁治療；嚴(yán)重抑郁癥及有自殺傾向者須及時(shí)停藥并采取相應(yīng)治療措施。(5)任何HCV基因型，在治療12周時(shí)HCV RNA下降水平低于2lgIU/ml，或在治療24周時(shí)仍可檢測(cè)到HCV RNA(檢測(cè)敏感度為<15IU/ml)，預(yù)測(cè)獲得SVR概率極低，應(yīng)停止治療。

5.獲得SVR后隨訪：(1)獲得SVR的慢性丙肝患者，應(yīng)在治療結(jié)束后48周和96周復(fù)查ALT和HCV RNA，如ALT復(fù)常，HCV RNA持續(xù)低于最低檢測(cè)值可解除醫(yī)學(xué)隨訪。(2)獲得SVR的肝硬化患者，除上述監(jiān)測(cè)外還應(yīng)每1～2年監(jiān)測(cè)食管胃底靜脈，每6個(gè)月超聲檢查和檢測(cè)AFP監(jiān)測(cè)肝癌。

6.難治性丙肝患者治療：廣義的難治性丙肝患者既包括P-R治療應(yīng)答不佳，干擾素、利巴韋林不能耐受等情況，也涵蓋丙肝肝硬化患者以及合并糖尿病、自身免疫性肝病以及失代償期肝硬化等干擾素使用禁忌證等情況。由于我國仍存在人口基數(shù)龐大、各地區(qū)衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平參差不齊、民眾對(duì)HCV認(rèn)識(shí)不足等實(shí)際情況，故導(dǎo)致部分患者就診時(shí)已進(jìn)展為肝硬化，累計(jì)難治性丙肝患者絕對(duì)數(shù)量增多。故臨床醫(yī)生需要針對(duì)各種難治性丙肝的不同情況，制定個(gè)體化治療方案。

經(jīng)正規(guī)治療未獲得SVR的患者，包括無應(yīng)答、復(fù)發(fā)、病毒突破，復(fù)發(fā)患者可考慮重復(fù)以上抗病毒治療方案，并適當(dāng)延長(zhǎng)療程。已經(jīng)發(fā)展為肝硬化、嚴(yán)重肝纖維化，白細(xì)胞、血小板降低，或其他原因?qū)е赂蓴_素、利巴韋林耐受不佳患者，較為常見的做法包括：降低干擾素劑量、降低利巴韋林劑量、增加每次應(yīng)用干擾素間隔時(shí)間、適當(dāng)延長(zhǎng)療程；或者對(duì)血小板減少、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等不利因素進(jìn)行預(yù)先干預(yù)或治療過程中干預(yù)等方法。但上述情況應(yīng)用P-R治療獲得SVR的可能性很低，可以考慮應(yīng)用最新的全口服直接抗病毒藥物(directed antivirus agents，DAAs)治療。

二、直接抗病毒藥物研究及應(yīng)用

低分子抗病毒藥物，亦稱直接抗病毒藥物(DAAs)。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)蛋白酶抑制劑Boceprevir(BOC), Telaprevir(TEL)上市,分別與P-R聯(lián)合治療，使基因1型初治慢性丙型肝炎患者SVR明顯提高的報(bào)告，拉開了DAAs治療丙型肝炎的帷幕[9,10]。

DAAs更新?lián)Q代速度非常快，多種藥物組合應(yīng)用使得抗HCV治療的SVR上升至90%～95%，而且從一種DAA聯(lián)合P-R治療發(fā)展為2～3種DAAs口服藥物聯(lián)合使用，可以不用干擾素，也不用利巴韋林，即可取得極高的SVR。2014年在歐美國家第1代蛋白酶抑制劑已經(jīng)被更多的DAAs取代，其中就包括NS5B核苷酸聚合酶抑制劑Sofosbuvir(SOF)以及NS5A 復(fù)合型核苷酸聚合酶抑制劑Daclatasvir(DCV)。目前DAAs藥物的研發(fā)主要針對(duì)HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)(圖1)進(jìn)行的。如針對(duì)NS3/NS4A的蛋白酶抑制劑，針對(duì)NS5A的抑制劑(DCV等)；針對(duì)NS5B聚合酶抑制劑，包括核苷類(SOF等)和非核苷類。已經(jīng)上市的各種藥物組合方案也是基于不同的DAAs藥物針對(duì)HCV不同的非結(jié)構(gòu)蛋白合成酶的抑制劑組成的。

美國AASLD和歐洲的EASL、WHO均更新了慢性HCV感染的治療指南，干擾素和利巴韋林均已經(jīng)不作為常規(guī)、首選藥物進(jìn)行推薦。但在歐美發(fā)達(dá)國家也存在醫(yī)保報(bào)銷的問題，故綜合患者收益與花費(fèi)，P-R治療仍可以作為一線治療組合[11～15]。由于DAAs的研發(fā)進(jìn)展非?？焖佟⒏咝?，所以，2015年的AASLD關(guān)于HCV的指南更新中特別強(qiáng)調(diào)由于丙肝治療的不斷進(jìn)展，需要隨時(shí)關(guān)注治療建議更新。(1)基因1型，應(yīng)考慮使用全口服DAAs治療的患者范圍如下：干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不能取得SVR患者、干擾素不耐受、有干擾素應(yīng)用禁忌證的HCV感染患者，失代償肝病患者等。具體治療方案如下：①吉利德Harvoni(sofosbuvir+lediprevir, SOF+LDV)，療程12周，SVR12 90%～95%；②艾博維3D(ABT-450，ABT-267，ABT-333)療程12周，SVR12 90%～95%;③歐盟方案sofosbuvir+daclatasvir(SOF+DCV)。(2)基因1型，無條件采用全口服DAAs治療的患者，可應(yīng)用DAA聯(lián)合P-R，但失代償期肝硬化仍為禁忌。具體方案如下：①Telaprevir或Boceprevir聯(lián)合P-R治療，效果優(yōu)于P-R治療。但其療程仍需要40周，SVR率僅60%左右;②Simeprevir聯(lián)合P-R治療，推薦用于HCV基因型1b者及無Q80K多形性(without the Q80K polymorphism)的1a者，效果優(yōu)于PEG-IFN-α聯(lián)合RBV治療;③SOF聯(lián)合P-R：初治患者SVR達(dá)90%。(3)基因2型患者，可使用Sofosbuvir聯(lián)合RBV治療12周，效果優(yōu)于P-R治療24周。也可以使用SOF+LDV或SOF+DCV治療，效果更佳。

三、中國患者使用DAAs治療的經(jīng)驗(yàn)

雖然國外DAAs治療進(jìn)行的如火如荼，文獻(xiàn)報(bào)道各種基因型的慢性HCV感染患者，應(yīng)用DAAs治療12～24周，均取得良好效果。但在國內(nèi)DAAs治療慢性HCV感染的大幕還沒有正式拉開。由于相應(yīng)法規(guī)限制，DAAs藥物在中國大陸還沒有被批準(zhǔn)上市，考慮到價(jià)格等問題，預(yù)估正式上市時(shí)間不會(huì)早于2017年。國外報(bào)道的數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)中，不論是BOC或是SOF及其他的DAAs，大多以初治患者為主。所以對(duì)于已經(jīng)發(fā)展至肝硬化的基因1b型、P-R治療失敗的經(jīng)治患者，應(yīng)用DAAs藥物治療有效率及安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證，而這部分患者卻最有可能因?yàn)槭Т鷥敻斡不案伟┌l(fā)生率明顯偏高而成為DAAs國內(nèi)上市后第1批使用的患者，所以我們應(yīng)該在DAAs國內(nèi)上市之前就為他們優(yōu)選出最適合的方案。這個(gè)適合方案，既包括療效，也包括安全性指標(biāo)，同時(shí)還要關(guān)注到患者實(shí)際花費(fèi)。基于這個(gè)目的，我們利用國際合作機(jī)會(huì)也開展了小規(guī)模的real-life(真實(shí)世界)臨床觀察。

32名中國的基因1b型既往P-R治療失敗的慢性丙肝經(jīng)SOF聯(lián)合P-R治療12周，停藥觀察12周，總SVR12率50%(48周療程P-R治療組SVR率15%)，SOF聯(lián)合P-R治療SVR明顯高于P-R再次治療組，SVR的預(yù)測(cè)因素與P-R治療一致。45例中國的基因1b型既往P-R治療失敗的慢性丙肝患者，經(jīng)SOF+DCV治療，療程12周，抗病毒治療7天71%(32/45)患者HCV RNA低于檢測(cè)值(<15IU/ml)，治療28天100%(45/45)HCV RNA檢測(cè)不到，SVR12為100%(27/27)。13名中國的基因2a型既往P-R治療失敗的慢性丙肝患者經(jīng)SOF聯(lián)合利巴韋林治療12周，SVR12為85%(再次P-R治療總SVR僅為24%)。上述臨床觀察中均未發(fā)生DAAs相關(guān)性嚴(yán)重不良事件。以上研究證明DAA類低分子抗病毒藥物SOF、DCV應(yīng)用于中國P-R經(jīng)治患者療效及安全性均較好。

雖然我們對(duì)難治性丙肝患者應(yīng)用DAAs藥物治療的觀察樣本量不大，也不是嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究，但仍然可以看出DAAs藥物抗病毒療效好，而且安全性好、不良反應(yīng)小，可用于各種原因?qū)е碌牟荒軕?yīng)用P-R治療的患者。所以，在未來的幾年，對(duì)慢性丙型肝炎來說，醫(yī)務(wù)人員要做的不僅僅是治療，而是必須治愈。

理論上講所有慢性HCV感染人群都可以使用DAA藥物進(jìn)行抗病毒治療。但在中國食品與藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)DAA進(jìn)入中國市場(chǎng)的前提下，P-R治療仍是絕大多數(shù)中國患者的抗病毒方案。

四、展 望

當(dāng)前，慢性丙型肝炎的治療已經(jīng)進(jìn)入了病毒被徹底清除的時(shí)代。國外臨床研究已證明，對(duì)于基因1型無肝硬化慢性丙肝患者，SOF/LDV治療8周與12周療程SVR相似(94% vs 95%)。隨著研究病例及研究方案的不斷增多和完善，將來可能還有更好的治療方案，更多的治療療程徹底治愈慢性丙肝。盡管中國慢性丙型肝炎患者目前還不能在國內(nèi)直接購買DAA類抗HCV藥物，但隨著我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)技術(shù)進(jìn)步、國家醫(yī)療政策支持、患者、家屬及醫(yī)護(hù)人員的迫切需求等諸多因素的強(qiáng)有力推動(dòng)，預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來，中國丙肝患者一定會(huì)用上DAA類抗病毒藥物，免于承受干擾素、利巴韋林的不良反應(yīng)痛苦，實(shí)現(xiàn)丙肝的徹底根治。

HCV在血清及肝內(nèi)清除可以使大多數(shù)慢性丙肝患者完全擺脫HCV的陰影。但是對(duì)于已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重肝纖維化甚至肝硬化的患者，尤其是年齡較大、患病時(shí)間較長(zhǎng)的患者，盡管HCV的清除可以延緩或者阻止疾病進(jìn)展，但仍有可能病情進(jìn)展為肝癌。已經(jīng)為肝硬化失代償期的患者仍然會(huì)發(fā)生某些致命的并發(fā)癥如消化道出血、昏迷等，所以，對(duì)于這類患者，在清除HCV后，未來治療的重點(diǎn)將轉(zhuǎn)為抗肝纖維化、預(yù)防肝癌及其他晚期并發(fā)癥。

1 Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(9): 553-562

2 Wang FS, Fan JG, Zhang Z,etal. The global burden of liver disease: the major impact of China[J]. Hepatology, 2014, 60(6): 2099-2108

3 Chen JG, Zhang SW. Liver cancer epidemic in China: past, present and future[J]. Semin Cancer Biol, 2011, 21(1): 59-69

4 Davis GL, Balart LA, Schiff ER,etal. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy Group[J]. N Engl J Med, 1989, 321(22):1501-1506

5 Poynard T, Bedossa P, Chevallier M,etal. A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis. Multicenter Study Group[J]. N Engl J Med,1995, 332(22):1457-14626 McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER,etal. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group[J]. N Engl J Med, 1998, 339(21) :1485-1492

7 Poynard T, Marcellin P, Lee SS,etal. Randomised trial of interferon alpha 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT)[J]. Lancet, 1998, 352(9138): 1426-1432

8 Lu L, Nakano T, He Y,etal. Hepatitis C virus genotype distribution in China: predominance of closely related subtype 1b isolates and existence of new genotype 6 variants[J]. J Med Virol, 2005, 75(4): 538-549

9 Poordad F, Mccone J Jr, Bacon BR,etal. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection[J].N Engl J Med, 2011, 364(13):1195-1206

10 Jacobson IM, McHutchison JG, Dushieiko G,etal. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection[J]. N Engl J Med, 2011, 364(25):2405-2416

11 Im GY, Dieterich DT. Direct-acting antiviral agents in patients with hepatitis C cirrhosis[J]. Gastroenterol Hepatol, 2012, 8(11): 727-765

12 Lawitz E, Mangia D, Alessandra M. Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection[J]. N Engl J Med, 2013, 368(20):1878-1887

13 Stefan Z, Geoffrey MD, Riina S, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3[J]. N Engl J Med, 2014, 370(21):1993-2001

14 Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies and challenges[J]. Gastroenterology, 2014, 146(5):1176-1192

15 Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M,etal. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[J].N Engl J Med, 2014, 370(3):211-221

(修回日期：2015-06-05)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(13071110496)

100039 北京,解放軍第302醫(yī)院肝纖維化診療中心

陳國鳳，電子信箱：guofengchen302@163.com

陳國鳳，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中國人民解放軍第302醫(yī)院肝纖維化診療中心主任。現(xiàn)任軍隊(duì)保健醫(yī)學(xué)委員會(huì)委員、中央首長(zhǎng)保健會(huì)診專家、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組委員。國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目評(píng)審專家。從事傳染病臨床工作30年，對(duì)各型慢性肝病、肝纖維化、肝硬化的診斷、鑒別診斷和治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。發(fā)表論文40余篇，其中SCI論文6篇。主編專業(yè)書籍2部，參編10部。獲全軍醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)4項(xiàng)。

R552

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.001

2015-05-27)