呂太勇 羅源軍 劉 波 鐘新平 李 斌 張建新

(中昊晨光化工研究院有限公司，四川 自貢643201)

用于治療2-型糖尿病的含氟藥物西格列汀的合成方法與研究進(jìn)展

呂太勇 羅源軍 劉 波 鐘新平 李 斌 張建新

(中昊晨光化工研究院有限公司，四川 自貢643201)

氟具有極強(qiáng)的電負(fù)性和氧化性，化合物經(jīng)氟取代后可獲得截然不同的化學(xué)/立體化學(xué)效果。綜述了近年來(lái)用于治療2-型糖尿病藥物西格列汀的各種合成工藝進(jìn)展，對(duì)其合成工藝的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了分析，并對(duì)西格列汀新的合成工藝進(jìn)行了展望。

含氟藥物；西格列汀；合成工藝；進(jìn)展

0 前言

從氟在元素周期表上的位置可以看出氟具有一定的極限性能，特別是極強(qiáng)的電負(fù)性和氧化性。20世紀(jì)50年代以前，在天然產(chǎn)物分子中引入氟原子是非常困難的。在生物體中，氟難以采用其他鹵族元素的自由基機(jī)理進(jìn)行鹵化反應(yīng)，該類(lèi)反應(yīng)不僅難以引發(fā)，而且不易控制立體/化學(xué)選擇性。但是在1953年，F(xiàn)ried和Sabo發(fā)現(xiàn)氟取代后的氟氫可的松的活性比氫代可的松要強(qiáng)一個(gè)數(shù)量級(jí)[1]。幾年后，Heidelberger等人發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶(5-FU)通過(guò)抑制胸苷酸合成酶能獲得良好的抗腫瘤活性[2]。1970年市場(chǎng)上只有2%的含氟藥物，到2013年則增加到了25%。通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇和甘油三酯水平來(lái)預(yù)防心臟病和心肌梗塞的阿托伐他汀(立普妥)在2008年成為全球最暢銷(xiāo)藥，市值達(dá)到5.9億美元。值得注意的是，在當(dāng)今市場(chǎng)上銷(xiāo)售最好的5種藥物中就有3種是含氟藥物。無(wú)數(shù)的例子證明，化合物經(jīng)氟取代后可獲得截然不同的化學(xué)/立體化學(xué)效果。

西格列汀是藥物捷諾維(Januvia)的活性成分，主要用于治療2-型糖尿病[3-4]。西格列汀主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的蛋白水解活性而起作用[5]，DPP-4可以分解對(duì)食物響應(yīng)的腸促胰島素GLP-1和GIP[6]。而西格列汀可以通過(guò)抑制GLP-1和GIP失活來(lái)增加胰島素的分泌，從而抑制胰高血糖素的釋放，使體內(nèi)血糖趨向正常水平。臨床研究顯示，西格列汀單藥治療能有效地控制2-型糖尿病患者在空腹和餐后狀態(tài)下的血糖水平；能顯著提高胰島素釋放和改善β細(xì)胞功能[7]。相比其他治療糖尿病的藥物，西格列汀不會(huì)引起低血糖、不存在乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)及不會(huì)增加患者的體重。西格列汀聯(lián)合大劑量胰島素治療2-型糖尿病，有利于患者血糖、血脂、BMI(體重指數(shù))的控制，同時(shí)可以減少胰島素用量，降低低血糖發(fā)生率[8]。西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2-型糖尿病(T2DM)，其療效優(yōu)于單用二甲雙胍或西格列汀[9]。來(lái)自默克(Merck)的研究人員發(fā)現(xiàn)了西格列汀磷酸鹽，并努力開(kāi)啟了對(duì)它的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)[3-4]。正是由于西格列汀在治療2-型糖尿病方面的優(yōu)良性能，引起各國(guó)研究人員爭(zhēng)相對(duì)其進(jìn)行合成研究。

1 合成工藝

1.1 合成方法1

Hansen課題組從非手性β酮2開(kāi)始，通過(guò)釕催化的不對(duì)稱(chēng)氫化在化合物中引入羥基形成不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)。隨后羧酸化合物3在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與BnONH2-HCl耦合形成中間體，經(jīng)過(guò)水洗去除胺類(lèi)副產(chǎn)物后在偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦(PPh3)存在條件下閉環(huán)形成化合物4，通過(guò)CH3OH/H2O體系進(jìn)行重結(jié)晶可以得到純度為99%的化合物4。值得注意的是，得到光學(xué)純度化合物4是整個(gè)合成的關(guān)鍵步驟。緊接著用LiOH作堿在THF/H2O體系中將化合物4轉(zhuǎn)變成化合物5，化合物5與事先合成的三唑7用EDC為偶聯(lián)劑、N-甲基嗎啡啉(NMM)為堿合成化合物6。最后經(jīng)Pd/C氫化還原形成目標(biāo)化合物1的磷酸鹽。整條合成工藝總共8步，最終以52%的總收率獲得產(chǎn)品，并且該方法曾為臨床提供超過(guò)100 kg樣品[10]，合成工藝如圖1所示。

圖1 合成方法1

1.2 合成方法2

2009年，Hansen課題組又重新改進(jìn)了合成工藝。以2,3,5-三氟苯乙酸為原料，在化合物9、二異丙基乙基胺(i-Pr2NEt)和催化計(jì)量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在條件下，在CH3CN中生成丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(Meldrum)加成物10。動(dòng)力學(xué)研究顯示，在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，為了防止化合物10分解成氧乙烯酮必須使用過(guò)量的i-Pr2NEt。經(jīng)過(guò)與化合物7的鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，生成β-酮胺化合物11，雖然在這步化合物11可以通過(guò)結(jié)晶的方式分離出來(lái)，但是一鍋法更受青睞。在生成化合物12的過(guò)程中，經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在體系中加入CH3OH可以增加轉(zhuǎn)化率又不降低反應(yīng)速率。在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入NH4OAc與CH3OH在45 ℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至0～5 ℃，化合物12便可以直接析出，經(jīng)簡(jiǎn)單過(guò)濾就可以得到高純度的白色晶體。最后經(jīng)釕催化的非對(duì)稱(chēng)氫化得到化合物1，磷酸化后得到最終目標(biāo)產(chǎn)物西格列汀磷酸鹽[11]，合成工藝如圖2所示。

圖2 合成方法2

1.3 合成方法3

Steinhuebel課題組利用一鍋法直接從化合物11合成了化合物1的磷酸鹽，該課題組經(jīng)過(guò)篩選采用釕作催化劑，經(jīng)過(guò)氫化還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)加入pKa(酸度系數(shù))≈2的酸能使反應(yīng)很好地進(jìn)行，最終選擇5當(dāng)量的水楊酸銨(NH4SA)后獲得了最高96%的收率與99.5%的ee值(對(duì)映體過(guò)量)[12]，合成工藝如圖3所示。

圖3 合成方法3

1.4 合成方法4

雖然合成方法3的工藝非常簡(jiǎn)潔且具有效率性，但在最后一步采用過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱(chēng)氫化仍具有一定的弊端，比如需要專(zhuān)門(mén)的高壓設(shè)備、需要去除過(guò)渡金屬催化劑等。此外，在銠催化的不對(duì)稱(chēng)氫化過(guò)程中立體控制比較低，因而需要摻入額外的晶體來(lái)得到旋光純的化合物1。為了克服這些弊端，Merck課題組發(fā)展了一種高效的生物轉(zhuǎn)氨酶催化劑來(lái)催化化合物11轉(zhuǎn)化成化合物1。該轉(zhuǎn)氨酶經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)計(jì)算模擬后改變了27個(gè)突變位點(diǎn)，不僅包括催化位點(diǎn)同時(shí)也包括結(jié)合位點(diǎn)。經(jīng)過(guò)優(yōu)化后采用濃度為6 g/L的轉(zhuǎn)氨酶在50%的二甲基亞砜(DMSO)中于40 ℃條件下可以將濃度為200 g/L的化合物11以92%的收率獲得化合物1。該反應(yīng)在多用途反應(yīng)器中進(jìn)行，可以避免因氫化反應(yīng)而需高壓設(shè)備的缺點(diǎn)[13]，合成工藝如圖4所示。

圖4 合成方法4

1.5 合成方法5

2012年，Davies為了更“綠色”的化學(xué)，發(fā)展了7步合成目標(biāo)產(chǎn)物的方法。從商業(yè)可得的2,4,5-三氟苯甲醛出發(fā)，經(jīng)維蒂希(Wittig)反應(yīng)后產(chǎn)生一個(gè)具有幾何異構(gòu)體的中間物，再用4 M的HCl,1,4-二氧六環(huán)處理6 h，隨后通過(guò)沃茲沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Emmons)反應(yīng)以74%的分離收率獲得了化合物15。再與化合物14進(jìn)行反應(yīng)經(jīng)柱層析獲得化合物16，N-芐基-N-甲基芐基保護(hù)的B-氨基酯16在回流狀態(tài)下用2.0 M的鹽酸處理6 h后與三唑化合物7進(jìn)行耦合生成化合物18，最后經(jīng)鈀催化的水解脫保護(hù)基團(tuán)以96%的收率獲得化合物1[14]，合成工藝如圖5所示。

圖5 合成方法5

1.6 合成方法6

最近，Bandichhor與Kozlowski課題組發(fā)展了一種廉價(jià)的均相還原系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物的合成。該方案使用了可以大規(guī)模生產(chǎn)且價(jià)格低廉的手性胺(R)-(+)-苯乙胺為添加劑。首先，化合物11與(R)-(+)-苯乙胺在甲苯中與1.6當(dāng)量的AcOH進(jìn)行反應(yīng)，獲得了中間產(chǎn)物化合物20。在隨后進(jìn)行的還原過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)用常規(guī)的NaBH4、NaB(OAc)3H或NaBH3CN均不能反應(yīng)，于是猜想路易斯酸性還原劑或許可以允許內(nèi)部的氫傳遞，于是將5～6當(dāng)量的甲烷磺酸(MsOH)加入到2當(dāng)量的NaBH4中原位生成B(MsO)2H，最終以71%的收率獲得了化合物21。隨后，采用10% Pd/C為催化劑在i-PrOH/H2O體系中，于65～70 ℃反應(yīng)10 h，以88%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物1[15]，合成工藝如圖6所示。

圖6 合成方法6

2 結(jié)論與展望

西格列汀單獨(dú)使用能有效提高胰島β細(xì)胞功能，降低糖化血紅蛋白(HbA1c)，對(duì)體重影響輕微或無(wú)顯著影響，且?guī)缀鯚o(wú)胃腸道反應(yīng)和低血糖，聯(lián)用時(shí)對(duì)HbA1c改善更為顯著且耐受性良好。因此，各國(guó)科學(xué)家都在積極探索更有效的方法來(lái)合成此物質(zhì)。

本文綜述了近年來(lái)西格列汀的合成方法，其中Pd/C催化的方法雖然能大批量制備西格列汀，但需要昂貴的Pd催化劑，后處理也比較麻煩。采用生物酶法可以省去處理金屬催化劑的步驟，但是價(jià)格昂貴。一鍋法雖然能將多個(gè)底物同時(shí)加入分批進(jìn)行反應(yīng)，但仍采用金屬催化劑，沒(méi)有根本解決需要特殊設(shè)備的問(wèn)題。希望本文介紹的方法能給科研工作者提供參考，提出更好的方案用于合成該類(lèi)化合物，為治療糖尿病提供更好的藥物。

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Progress in Synthesis of Fluorine-Containing Drug Sitagliptin for Treating Type 2 Diabetes

Lü Taiyong, Luo Yuanjun, Liu Bo, Zhong Xinping, Li Bin, Zhang Jianxin

(Zhonghao Chenguang Research Institute of Chemical Industry Co., Ltd., Zigong 643201, China)

Fluorine possesses some extreme properties, in particular, ultimate electronegativity and oxidation potential. Therefore, substitution of trifluoromethyl for a methyl group or pentafluorophenyl for a phenyl group can lead to a dramatically different chemical/stereochemical outcome. This paper reviews the recent progress of various synthetic routes of sitagliptin for type 2 diabetes treatment. The advantages and disadvantages of those synthetic routes are described, and new synthetic routes are discussed.

fluorine-containing drug; sitagliptin; synthetic methods; progress

呂太勇(1979—)，男，工程師，主要從事含氟聚合物及精細(xì)化學(xué)品的研究開(kāi)發(fā)工作。