秋葉

醞釀了十余年之后，藥品審批改革終于啟動(dòng)。8月18日，藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革意見，終于以國務(wù)院文件的形式出臺(tái)。

官方解讀和業(yè)內(nèi)專家均表示，此次改革不是簡單的“頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳”，除了加速解決一直備受詬病的申請(qǐng)大量積壓問題，改革同樣注重提高藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)藥品安全、有效、質(zhì)量可控，推進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)。

“文件的出臺(tái)對(duì)中國的藥品監(jiān)管來說非常重要。它不僅對(duì)中國未來藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高很重要，未來也將導(dǎo)引藥品審評(píng)、審批、藥品上市許可等一系列配套制度的出臺(tái)，最終還將直接影響整個(gè)藥品行業(yè)的監(jiān)管方式和監(jiān)管模式的轉(zhuǎn)變?！眹沂乘幙偩炙幤繁O(jiān)管法規(guī)司顧問王晨光表示。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，《意見》的出臺(tái)將是中國藥品監(jiān)管的又一轉(zhuǎn)折點(diǎn)。此次藥審改革推行之后，中國藥企將由多而弱逐漸走向少而精；仿制藥企業(yè)在提高行業(yè)門檻后必將面臨嚴(yán)酷考驗(yàn)，部分企業(yè)將被淘汰出局；而創(chuàng)新藥企將迎來研發(fā)、審批等多重利好，多年后終于等來曙光。

仿制藥門檻高

《意見》的直接后果就是仿制藥門檻提高?！兑庖姟诽岢?，爭取在2016年底前消化完近2萬件的藥品審批積壓存量，到2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。

王晨光透露，在這2萬件積壓的藥品審批中，有些仿制藥已不是按照原研藥仿制，而是按照再仿或其他仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)，甚至三仿四仿?！斑@樣就離原研藥的標(biāo)準(zhǔn)越來越遠(yuǎn)。因此首先要求自查，同時(shí)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)也提高?！蓖醭抗庹f。

王晨光還透露，目前積壓的這2萬件藥品審批審評(píng)將按照新標(biāo)準(zhǔn)做，但具體的做法未定，并非一刀切。“原本沒按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的盡量達(dá)到，原申請(qǐng)也不是無效，而是要求補(bǔ)充材料。如果按原標(biāo)準(zhǔn)批，則可能規(guī)定要在多長時(shí)間內(nèi)提高標(biāo)準(zhǔn)、提高質(zhì)量，如果達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)就不要生產(chǎn)了。”

其實(shí)，在《意見》發(fā)布一個(gè)月前的7月22日，國家食藥總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》；7月31日晚再發(fā)文《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號(hào)）》，提出了提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)懲注冊(cè)申報(bào)造假行為、退回不符合條件的注冊(cè)申請(qǐng)等十條措施，被業(yè)內(nèi)稱為“最嚴(yán)藥品評(píng)審令”。

“接連出臺(tái)的藥品審批改革文件，像多米諾骨牌，影響會(huì)逐漸顯現(xiàn)?！焙幽弦患曳轮扑幤髽I(yè)的銷售人員透露。目前，中國已是全球第二大醫(yī)藥市場國家，國內(nèi)仿制藥市場規(guī)模在今年或接近5000億元。

《意見》提出，將藥品分為新藥和仿制藥。對(duì)仿制藥的認(rèn)定，由現(xiàn)行的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。

“此次政策的調(diào)整會(huì)令仿制藥的審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)大大提高，從而進(jìn)一步提高國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量，對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)以及銷售會(huì)有較好的引導(dǎo)作用?！敝袣W國際工商學(xué)院衛(wèi)生管理與政策中心主任蔡江南這樣評(píng)價(jià)。

目前，中國有近5000家藥企，其中仿制藥企業(yè)占90%以上。根據(jù)食藥總局提供的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，中國已有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)高達(dá)18.9萬個(gè)，95%以上為仿制藥。

蔡江南指出，仿現(xiàn)有的國家標(biāo)準(zhǔn)是低水平的仿制，而低仿制門檻低會(huì)造成大量重復(fù)申報(bào)的現(xiàn)象，今后的仿制藥必須為“與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局副局長吳湞對(duì)此也表示，中國目前積壓的約2.1萬個(gè)藥品審評(píng)審批申請(qǐng)中，大部分為仿制藥申請(qǐng)，重復(fù)率很高，“全國共有藥品批準(zhǔn)文號(hào)16.8萬個(gè)，而上市銷售的產(chǎn)品只涉及5萬多個(gè)，2/3的批文在睡覺；待審申請(qǐng)中，有8個(gè)品種的申請(qǐng)廠家在100家以上”。低水平仿制藥重復(fù)申請(qǐng)占用了有限的審評(píng)資源，而批準(zhǔn)的產(chǎn)品又沒有太大市場價(jià)值。

對(duì)國內(nèi)大量仿制藥企業(yè)而言，《意見》出臺(tái)不亞于一場海嘯，對(duì)仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高，意味著仿制藥企的技術(shù)水平、制劑工藝、制藥設(shè)備及輔料等方面需要改進(jìn)和提升，并且增加在一致性評(píng)價(jià)或生物等效實(shí)驗(yàn)等方向的投入，這勢必會(huì)提升高質(zhì)量仿制藥的成本。

前述河南仿制藥企業(yè)銷售人員表示：“部分中小型藥企生產(chǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，導(dǎo)致競爭激烈，藥品銷量不理想，利潤低。這樣的企業(yè)要在短時(shí)間增加成本內(nèi)改進(jìn)設(shè)備、提高工藝是很困難的，按照行業(yè)慣例，一般會(huì)‘掛靠到大藥企合作求發(fā)展?！?/p>

蔡江南則認(rèn)為，《意見》的出臺(tái)會(huì)讓仿制藥企業(yè)提高工藝水平，適應(yīng)新的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，有助于行業(yè)本身的發(fā)展。

“過去仿制藥療效遭質(zhì)疑主要是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)制定過低，現(xiàn)在多數(shù)企業(yè)要達(dá)到仿制藥的等效性標(biāo)準(zhǔn)并不是很困難。一部分藥企會(huì)被淘汰出局，但數(shù)量不大，因?yàn)樯婕暗胤蕉愂?、就業(yè)的問題。對(duì)于仿制藥企業(yè)，做好研發(fā)、強(qiáng)化工藝才是最好的出路。”他說。

新藥概念已變

“研發(fā)新藥時(shí)間長，費(fèi)用大，而且推廣上市成功率低，不如仿制藥成本低、風(fēng)險(xiǎn)小，資金回籠快。這是我國藥企扎堆仿制藥的根本原因?！?一位不愿具名的廣東某大型藥企人士稱。

國內(nèi)藥企研發(fā)新藥動(dòng)力弱與舊審批制度息息相關(guān)。據(jù)該人士透露，一種新藥的臨床審評(píng)時(shí)間常常要3-4年，上市審批也需要同等的時(shí)間，從遞交臨床申請(qǐng)到拿到上市批件，藥企要用六七年甚至八九年。如果再算上進(jìn)入5年更新一次的醫(yī)保目錄，那就需要等待更長時(shí)間?！岸滤幍膶＠Ｗo(hù)期只有20年，這樣算下來，留給創(chuàng)新藥賺錢的時(shí)間只有5年了，誰還去生產(chǎn)創(chuàng)新藥呢？”

當(dāng)然，時(shí)間成本的投入只是原因之一，創(chuàng)新藥研發(fā)更是一筆不小的開支。美國塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，開發(fā)一個(gè)新藥的平均成本大約為26億美元。2013年，全球前十強(qiáng)藥企的研發(fā)投入占銷售額的比例達(dá)到17.8%，高達(dá)603.9億美元，相比之下，中國前十強(qiáng)藥企的研發(fā)投入僅為銷售額的1%，約為3億美元。

更重要的是，此前，中國對(duì)于新藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)比較寬泛，只要未在中國境內(nèi)上市即可，已上市藥品增加新適應(yīng)證，改變酸根、堿基，甚至僅改變藥品劑型都可以被認(rèn)定為新藥。改革后，只有在中國境內(nèi)外均未上市銷售的藥品才可以認(rèn)定為新藥，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。

吳湞表示，雖未在中國上市但已在國外上市多年，進(jìn)入中國市場卻作為新藥審批的做法并不合理，“新藥的概念要變，變成有真正意義的創(chuàng)新產(chǎn)品”。

有專家對(duì)此評(píng)價(jià)，從國際范圍看，改革后中國對(duì)新藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)將處于比較嚴(yán)格水平，“門檻確實(shí)高了，勢必會(huì)有不少新藥注冊(cè)申請(qǐng)被擋在門外，也肯定會(huì)加快新藥審批的速度”。

“新藥研發(fā)是一件長期工作，需要投入大量人力物力財(cái)力，而且存在投資失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并且中國的醫(yī)藥在流通領(lǐng)域的消耗遠(yuǎn)大于在研發(fā)上投入的成本，如何進(jìn)入市場是企業(yè)最先考慮的問題，所以一些企業(yè)即使有能力也不愿去研發(fā)新藥?！兑庖姟返某雠_(tái)就是為了讓仿制藥企業(yè)、創(chuàng)新藥企業(yè)扭轉(zhuǎn)自身發(fā)展不足的局面?！?蔡江南表示。

但也有專家表示，對(duì)于中國正在發(fā)展中的制藥產(chǎn)業(yè)來說，如果新藥認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，多少會(huì)挫傷一定的積極性。

實(shí)行上市許可人制度

目前，中國醫(yī)藥行業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、豪森醫(yī)藥等一批研發(fā)能力較強(qiáng)的制藥企業(yè)。2015年中國醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)名單中，前述三家藥企分列第1名、第4名和第7名。

而根據(jù)前述創(chuàng)新藥和仿制藥的開發(fā)時(shí)間和投入成本，中國新藥研發(fā)的投入產(chǎn)出比嚴(yán)重失衡，令企業(yè)對(duì)新藥研發(fā)望而卻步。新藥研發(fā)成本巨大，銷售額卻不盡如人意。今年7月的一個(gè)行業(yè)沙龍上，深圳翰宇藥業(yè)首席技術(shù)官馬亞平透露，中國1類新藥在中國市場的銷售額最多4億-5億元，目前還未出現(xiàn)10億元的重磅藥。

針對(duì)中國藥審速度之慢，王晨光坦言：“國家的藥品監(jiān)管是按照批文號(hào)的，藥品想生產(chǎn)就得申請(qǐng)批文號(hào)，其他企業(yè)看到了也想生產(chǎn)，就也去報(bào)申請(qǐng)。同一種藥批文號(hào)有很多，比方很多廠都生產(chǎn)阿司匹林，這就造成質(zhì)量不一樣。

“同時(shí)有些企業(yè)認(rèn)為批文號(hào)是一種無形資產(chǎn)，批文號(hào)越多，盈利能力等各方面能力就越強(qiáng)，甚至說‘我不生產(chǎn)了，但我有批文號(hào)，我可以把批文號(hào)再轉(zhuǎn)賣給別人。這種手里的批文號(hào)越多越好的思想，造成了很多企業(yè)不管生產(chǎn)不生產(chǎn)，都先去申請(qǐng)批文號(hào)，而很多藥廠手里批文號(hào)不少但并不生產(chǎn)，結(jié)果批文號(hào)空著。這也造成了審批部門的積壓嚴(yán)重?！?/p>

對(duì)此，王晨光還表示，因此，《意見》提出將建立藥品上市許可人制度（MAH），一種藥只有一個(gè)上市許可人，許可人要對(duì)這個(gè)藥的生產(chǎn)負(fù)全責(zé)，可以委托任何有資質(zhì)的、達(dá)到技術(shù)水平，能夠?qū)崿F(xiàn)質(zhì)量控制的工廠進(jìn)行生產(chǎn)，且有義務(wù)監(jiān)督被委托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量達(dá)標(biāo)。

今年3月4日，國家食藥總局藥品化妝品注冊(cè)管理司司長王立豐也曾透露，國家食藥總局有意開展上市許可人制度試點(diǎn)。

藥品上市許可人制度是目前國際較為通行的藥品上市、審批制度，近年來在中國醫(yī)藥行業(yè)呼聲高漲。這是一種持有人與生產(chǎn)企業(yè)分離的制度，改革力度巨大，目前仍在探索試點(diǎn)階段。

改革的利弊考量

除了明確提出鼓勵(lì)研發(fā)新藥，提高審批速度和審批透明度，指導(dǎo)意見還指出“允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請(qǐng)注冊(cè)新藥，再轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn)，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評(píng)”。這也將提升新藥上市的速度和節(jié)約研發(fā)成本。

此外，《意見》出臺(tái)的一大受益者是獲得審批“綠色通道”、縮短審評(píng)審批時(shí)間的抗腫瘤新藥，以及相關(guān)創(chuàng)新藥企。恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚(yáng)表示：“最近創(chuàng)新藥要把腫瘤藥改革成60天備案制，60天就批了，對(duì)我們確實(shí)是個(gè)利好的消息?！?/p>

也有業(yè)內(nèi)人士對(duì)《意見》的具體實(shí)施表示擔(dān)憂。首先，對(duì)新藥概念的重新定義，將新藥由現(xiàn)行的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，也就是說現(xiàn)階段所謂的3.1類新藥不再屬于新藥領(lǐng)域，而是仿制藥領(lǐng)域。

其次，未來申請(qǐng)注冊(cè)新藥的外企需承諾其產(chǎn)品在中國上市銷售的價(jià)格不高于原產(chǎn)國或周邊可比市場價(jià)格。通常，“仿制藥的價(jià)格僅會(huì)保持在原研藥（新藥）價(jià)格的30%左右。而外企藥品定價(jià)受限制，在價(jià)格上國內(nèi)藥企的優(yōu)勢將不再明顯”。

此外，早在《意見》出臺(tái)前，2015年5月27日，最新的《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)》和實(shí)施細(xì)則出臺(tái)：以新藥注冊(cè)收費(fèi)為例，調(diào)整后的國產(chǎn)新藥注冊(cè)費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)從原來的3.5萬上漲到62.4萬元，是此前的17.8倍。而進(jìn)口藥從4.5萬上漲到96.9萬元，是此前的21.5倍。這些舉措也招致一些“不同的聲音”。

對(duì)于改革對(duì)藥企的利弊考量，蔡江南表示：“政策對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的影響往往不是十年八年就能看到成效，眼光要放長遠(yuǎn)，要有競爭、兼并，中國才有可能出現(xiàn)能帶動(dòng)全行業(yè)發(fā)展的龍頭企業(yè)，整個(gè)行業(yè)才能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型發(fā)展。”