高建民，朱強(qiáng)，朱翠花

論著·臨床

嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺對IgA腎病患者腎功能及VEGF水平的影響

高建民，朱強(qiáng)，朱翠花

目的 觀察嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)對IgA腎病患者和血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響。方法 選取2012年3月—2015年3月IgA腎病患者96例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組及對照組各48例。對照組給予嗎替麥考酚酯持續(xù)治療12個(gè)月，觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注環(huán)磷酰胺1 000 mg/次，每月1次，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月。觀察治療1年后療效、對比分析2組治療前后腎功能及VEGF等指標(biāo)的變化。結(jié)果 觀察組總有效率為95.83%，高于對照組的79.17%(χ2=6.095，P=0.013)。與治療前比較，2組治療后SCr、BUN、24 hUP、VEGF均降低、CCr升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后BUN(4.33±1.24)mmol/L、SCr(86.92±14.67)μmol/L、24hUP(42.86±5.26)mg/24h、VEGF(109.64±23.78)ng/ml低于對照組的(7.98±2.53 )mmol/L、(102.16±21.25)μmol/L、(85.36±4.28)mg/24h、(135.25±26.47)ng/ml，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.754、4.824、7.265、5.963、5.469,P<0.05)，而觀察組Ccr為(55.98±22.02)ml/min，高于對照組的(46.32±18.63)ml/min(t=5.963,P=0.000)。觀察組不良反應(yīng)率為6.25%(3/48)，對照組為10.42%(5/48)，差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.545，P=0.462)。結(jié)論 嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺能有效提高IgA腎病患者臨床治療效果，改善患者腎功能，安全有效，其作用機(jī)制可能與VEGF表達(dá)下調(diào)有關(guān)。

嗎替麥考酚酯；環(huán)磷酰胺；IgA腎??；尿蛋白；血管內(nèi)皮生長因子

IgA腎病是臨床常見的腎小球腎炎之一，同時(shí)也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因，目前尚沒有統(tǒng)一有效的治療方案[1]。IgA腎病臨床表現(xiàn)及病理類型多樣化，其中合并新月體較為常見，且患者預(yù)后較差[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)[3]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是重要的血管內(nèi)皮生長因子，其在IgA腎病發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的促進(jìn)作用，通過下調(diào)VEGF表達(dá)可有效緩解及改善IgA腎病病情。嗎替麥考酚酯屬于新型免疫抑制劑，其能有效改善膜性腎病患者腎功能[4]。環(huán)磷酰胺(CTX)為常用的烷基化抗細(xì)胞代謝藥物，能有效抑制細(xì)胞增殖及生長，同時(shí)具有強(qiáng)抗炎作用[5]。現(xiàn)觀察嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺對IgA腎病患者臨床療效、腎功能和VEGF水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選取2012年3月—2015年3月本院收治的IgA腎病患者96例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>15歲；(2)均符合IgA診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)病理組織活檢確診；(3)24 h尿蛋白定量(24 hUP)≥1 g；腎小球?yàn)V過率>30 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性IgA腎病、紫癜性腎病、肝炎性相關(guān)腎?。?2)近6個(gè)月接受過免疫抑制劑治療；(3)合并全身性嚴(yán)重感染患者；(4)肝功能異常者；(5)患有惡性腫瘤史、免疫缺陷病毒感染史、急性中樞感染史、嚴(yán)重胃腸道疾病史；(6)對嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺過敏者；(7)孕期或哺乳期婦女。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組及對照組各48例，對照組：男 24例，女24例，年齡15～75(32.9±3.4)歲，病程2周～5年，平均(2.8±0.7)年；按Lee氏分級(jí)法分類：Ⅰ級(jí) 16例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅳ級(jí)8例；合并糖尿病 8例，合并血尿4例，合并冠心病6例。觀察組：男 23例，女25例，年齡15～76(33.4±3.8)歲；病程4周～5年，平均(2.7±0.6)年；按Lee氏分級(jí)法分類：Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅳ級(jí)8例；合并糖尿病 8例，合并血尿5例，合并冠心病7例。2組性別、年齡、病程、腎功能分級(jí)、合并癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均每天給予潑尼松1.5～2 mg/kg口服，4周后改為隔日給藥并逐漸減少給藥量，病理切片中腎小球>25%或形成新月體時(shí)，加大潑尼松應(yīng)用劑量，每天15～30 mg/kg。對照組同時(shí)給予嗎替麥考酚酯(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))1.0～1.5 g/d，分2次服用，治療3個(gè)月后減半，6個(gè)月后改為0.25～0.5 g/d，分2次服用，持續(xù)治療12個(gè)月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注CTX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))1 000 mg/次，每月1次，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療1年后進(jìn)行療效評定及指標(biāo)檢測：(1)生化指標(biāo)測定：治療前后采用貝爾曼全自動(dòng)生化分析儀測定2組患者尿素氮(BUN)、血肌酐(血SCr)，24 h尿蛋白(24 h UP)采用雙縮脲法測定，24 h尿量采用量杯法測定，血壓采用水銀血壓計(jì)測定。內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)=(尿肌酐濃度×每分鐘尿量)/血肌酐濃度。(2)VEGF測定：2組患者分別于治療前后靜脈取血3 ml，經(jīng)離心處理后留取上清液，采用ELISA法測定血清VEGF水平，試劑盒由北京北瑞達(dá)醫(yī)藥科技有限公司提供。(3)不良反應(yīng)比較。

1.4 療效評價(jià) 完全緩解：臨床癥狀消失，24 h尿量增加1 000 ml/d以上，24 h UP<300 mg/d，血BUN、CCr、24 h UP恢復(fù)正常；顯著緩解：臨床癥狀消失，24 h尿量增加500～1 000 ml/d，24 h UP<300 mg/d，血BUN、CCr、24 h UP等3項(xiàng)均下降50%以上；部分緩解：臨床癥狀得到改善，24 h尿量較治療前增加500 ml/d以內(nèi)，24 h UP<1 000 mg/d，血BUN、CCr、24 h UP下降10%～50%；無效：腎功能及臨床癥狀無改善或患者病情惡化?？傆行?(完全緩解+顯著緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為95.83%，高于對照組的79.17%(χ2=6.095,P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效對比 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前2組患者BUN、血Scr、24 h UP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組SCr、BUN、24 h UP均降低；CCr均升高(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 血清VEGF水平比較 治療前血清VEGF水平觀察組、對照組分別為(186.32±48.12)ng/ml和(187.02±50.03)ng/ml，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.178，P=0.956)，治療后分別為(109.64±23.78)ng/ml和(135.25±26.47)ng/ml，均低于治療前(t=12.123、8.789，P=0.000)，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.469，P<0.05)。

表2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)對比

注：與治療前比較，t對照組=6.325、5.263、9.125、5.022，aP<0.05，t觀察組=10.425、11.452、12.963、10.112，aP<0.05；與對照組治療后比較，t=5.754、4.824、7.625、5.963，bP<0.05

2.4 不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)3例，發(fā)生率為6.25%(其中上呼吸道感染1例，泌尿系統(tǒng)感染2例)，對照組發(fā)生不良反應(yīng)5例，發(fā)生率為10.42%(其中上呼吸道感染2例，泌尿系統(tǒng)感染2例，水鈉潴留1例)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.545，P=0.462)。

3 討 論

IgA腎病臨床表現(xiàn)多樣，患者臨床表現(xiàn)為無癥狀尿檢異常，同時(shí)合并大量尿蛋白及水腫，患者如不及時(shí)治療則會(huì)導(dǎo)致腎功能不全。近年研究發(fā)現(xiàn)[6]，IgA腎病患者血清VEGF水平顯著高于非IgA腎病患者。VEGF為多功能細(xì)胞因子，可通過旁分泌或自分泌的方式作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合，促使血管形成，其在血清中表達(dá)水平可作為血管生成活性的評價(jià)指標(biāo)。VEGF可增加微血管通透性，提高細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度，改變胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)血管生成及生長[7]。VEGF在IgA腎病患者腎小管及腎小球中均有表達(dá)，其生物學(xué)作用主要是促進(jìn)腎內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小管通透性，引起血漿蛋白外滲，使得細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變，并誘導(dǎo)基質(zhì)膠原酶及血漿蛋白溶解酶在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，激發(fā)細(xì)胞因子從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放，從而促使血管增生及形成[8]。同時(shí)在腎臟基本結(jié)構(gòu)中，腎小球由毛細(xì)血管組成，VEGF可在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。IgA腎病作為原發(fā)性腎小球疾病，在腎小球系膜區(qū)可觀察到IgA沉積并導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)性損傷，使得系膜增生或間質(zhì)損傷。

嗎替麥考酚酯屬于新型免疫抑制劑，其免疫機(jī)制為非競爭性抑制嘌呤核苷酸脫氫酶形成，并阻斷鳥嘌呤核苷酸脫氫酶的合成，從而抑制T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞生成，進(jìn)而抑制特異性抗體與細(xì)胞因子結(jié)合[9～11]。嗎替麥考酚酯還可以抑制細(xì)胞表面黏附分子合成而起到抑制炎性反應(yīng)的作用。通過抑制血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞增生而起到減輕腎實(shí)質(zhì)性損傷及預(yù)防腎小球硬化。此外，嗎替麥考酚酯能抑制系膜細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制誘導(dǎo)活性T細(xì)胞及一氧化氮合酶生成，能有效保護(hù)腎小球，減少對腎臟損害[12，13]。

但嗎替麥考酚酯可引起患者胃腸道反應(yīng)，甚至可引起骨髓抑制，臨床發(fā)生率為7%～35%，因此對于存在血液疾病的患者應(yīng)慎用[14]。CTX為烷基化抗細(xì)胞代謝藥物，可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎性反應(yīng)及B細(xì)胞分泌抗體，同時(shí)能干擾新生血管生成及細(xì)胞增殖，可抑制或終止免疫復(fù)合物在腎小球中沉積，從而能有效改善IgA患者病情[15]。本結(jié)果顯示觀察組患者總有效率高于對照組，且2組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明聯(lián)合用藥具有良好的耐受性及安全性。嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺能改善IgA腎病患者24 h尿量、BUN、SCr、24 h UP等指標(biāo)，從而提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺，與單—嗎替麥考酚酯相比，聯(lián)合應(yīng)用對患者臨床癥改善效果更理想，這可能與兩者共同應(yīng)用時(shí)起到協(xié)同作用，可最大限度發(fā)揮藥物作用有關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺能有效降低IgA腎病患者血清VEGF的表達(dá)水平，分析其可能原因：(1)嗎替麥考酚酯可通過下調(diào)VEGF表達(dá)水平，改善腎小管通透性，減少蛋白外滲，減輕炎性因子對機(jī)體的刺激作用，從而起到改善及延緩IgA病情進(jìn)展的作用。(2)在IgA腎病發(fā)生及病情進(jìn)展過程中，免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)起到重要的作用，免疫反應(yīng)作為始動(dòng)因素，由其介導(dǎo)炎性反應(yīng)而引起疾病。而環(huán)磷酰胺可抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，減少系膜受刺激后分泌的各種炎性因子對腎功能的損傷，從而改善IgA腎功能，因此兩者聯(lián)合應(yīng)用可能起到雙重調(diào)節(jié)作用，最大限度抑制VEGF表達(dá)。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺能有效提高IgA腎病患者臨床治療效果，改善患者腎功能，安全有效，其作用機(jī)制可能與嗎替麥考酚酯下調(diào)VEGF表達(dá)有關(guān)。

1 何川鄂,楊林,楊蘆蓉,等.強(qiáng)的松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療血管炎型IgA腎病的療效及對血清中轉(zhuǎn)化生長因子β1的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(3):318-320.

2 Donderski R,Szczepanek J,Domagalski K,et al.Analysis of relative expression level of VEGF(vascular endothelial growth factor ), HIF-1α(hypoxia inducible factor 1α ) and CTGF (connective tissue growth factor ) genes in chronic glomerulonephritis (CGN) patients[J].Kidney Blood Press Res,2013,38(1):83-91.

3 鄒玉蓉,李貴森,張萍,等.激素聯(lián)合來氟米特或環(huán)磷酰胺治療慢性進(jìn)展性IgA腎病的比較[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(12):1059-1061.

4 胡昭,李垟.嗎替麥考酚酯在腎臟疾病中的合理應(yīng)用[J/CD].中華腎病研究電子雜志,2014,(4):188-192.

5 Yahata M,Nakaya I,Sakuma T,et al.Immunoglobulin a nephropathy with massive paramesangial deposits caused by anti-vascular endothelial growth factor therapy for metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature[J].BMC Res Notes,2013,6(2):450.

6 Liang Y,Zhang J,Liu D,et al.Retrospective study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy with proliferative pathological phenotype[J].Chin Med J (Engl),2014,127(1):102-108.

7 Hill GS,Karoui KE,Karras A,et al.Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression of IgA nephropathy. I. Immunohistochemical studies[J].Kidney Int,2011,79(6):635-642.

8 Schmitt R,St?hl AL,Olin AI,et al.The combined role of galactose-deficient IgA1 and streptococcal IgA-binding M Protein in inducing IL-6 and C3 secretion from human mesangial cells: implications for IgA nephropathy[J].J Immunol,2014,193(1):317-326.

9 潘明明,苗華,朱竹先,等.麥考酚嗎乙酯聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素治療IgA腎病的療效觀察——附25例報(bào)告[J].新醫(yī)學(xué),2008,39(4):227-229.

10 陳喜生,張麗.嗎替麥考酚酯聯(lián)合纈沙坦治療IgA腎病的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(20):53-54.

11 何川鄂,楊林,萬力，等.小劑量潑尼松分別聯(lián)合嗎替麥考酚酯及環(huán)磷酰胺治療血管炎性IgA腎病的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2014,15(4):315-316.

12 陳暉,曹昉，李雄，等.嗎替麥考酚酯聯(lián)合雷公藤多苷治療難治性腎病綜合征患者療效及對腎功能的影響[J].疑難病雜志，2015,14(4):363-365.

13 王康，徐崇松,沈彥波，等.麥考酚嗎乙酯治療原發(fā)性難治性腎病綜合征[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2008,11(6):802-804.

14 Kang Z,Li Z,Duan C,et al.Mycophenolate mofetil therapy for steroid-resistant IgA nephropathy with the nephrotic syndrome in children[J].Pediatr Nephrol,2015,30(7):1121-1129.

15 Ostalska-Nowicka D,Malinska A,Silska M,et al.Mycophenolate mofetil (MMF) treatment efficacy in children with primary and secondary glomerulonephritis[J].Arch Med Sci,2011,7(6):1042-1048.

Effect of mycophenolate mofetil combined with cyclophosphamide on renal function and the level of VEGF in IgA nephropathy

GAOJianmin,ZHUQiang,ZHUCuihua.DepartmentofNephropathy,XinghuaPeople'sHospital,JiangsuProvince,Xinhua225700,China

Objective To observe the effect of mycophenolate mofetil combined cyclophosphamide (CTX) on IgA nephropathy and serum vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with diabetic nephropathy.Methods Ninty-six patients with IgA nephropathy from March 2012 to March 2015 were enrolled and divided into observation group and control group with 48 cases in each group. The control group was given to the mycophenolate mofetil continuous treatment of 12 months, the observation group on the basis of treatment in the control group, also intravenous infusion of cyclophosphamide 1000 mg/ times, 1 times a month, for 6 consecutive months. After 1 years of treatment, the effect of the 2 groups were compared and analyzed the renal function and VEGF and other indicators of change before and after treatment.Results The total efficiency of observation group was 95.83%, which was higher than 79.17% in the control group (χ2=6.095,P=0.013). Compared with before treatment, SCr increased, BUN, 24 hUP, VEGF, CCr were decreased after the treatment in the 2 groups, the difference was statistically significant (P<0.05); after the treatment, BUN (4.33±1.24) mmol/L, SCr (86.92±14.67) mol/L, 24hUP (42.86±5.26) mg/24h, VEGF (109.64±23.78) ng/ml were lower than that of the control group (7.98±2.53) mmol/L, (102.16±21.25) mol/L, (85.36±4.28) mg/24h,(135.25±26.47) ng/ml, the differences were statistically significant (t=5.754,t=4.824,t=7.265,t=5.963,t=5.469,P<0.05);observation group's Ccr was(55.98±22.02) ml/min, which was higher than that of the control group(46.32±18.63) ml/min(t=5.963,P=0.000).The adverse reactions rate was 6.25%(3/48) in the observation group, control group was 10.42%(5/48),the difference between the two groups was not statistically significant(χ2=0.545,P=0.462).Conclusion The clinical effect of mycophenolate mofetil combination of cyclophosphamide for IgA nephropathy patients with VEGF nephropathy can be effective.

Mycophenolate mofetil; Cyclophosphamide; IgA nephropathy; Urine protein; Vascular endothelial growth factor

225700 江蘇省興化市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.017

2015-07-04)