范瑞華，張鐵成，姚榕，黃明德

論著·臨床

三維適形放療聯(lián)合小劑量多西他賽+順鉑治療晚期食管癌患者近期療效和安全性

范瑞華，張鐵成，姚榕，黃明德

目的 觀察三維適形放療聯(lián)合小劑量TP(多西他賽+順鉑)化療對食管癌患者的近期療效和安全性。方法 晚期食管癌患者56例隨機(jī)分為觀察組和對照組各28例。觀察組予以三維適形放療聯(lián)合小劑量TP化療，對照組予以三維適形放療。對比2組患者治療前后臨床癥狀積分、近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率和生活質(zhì)量評分(卡氏評分)。結(jié)果 2組患者治療后的聲音嘶啞、進(jìn)食梗阻和飲水嗆咳積分均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組聲音顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組近期緩解率為89.28%，高于對照組的42.86% (P<0.05)。觀察組患者的放射性食管炎、惡心嘔吐和骨髓抑制總發(fā)生率分別為60.72%、25.00%和64.29%，對照組患者分別為53.57%、28.57%和60.71%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療后的卡氏評分顯著高于治療前[觀察組為(75.64±2.36)分 vs. (82.09±3.39)分，對照組為(74.60±2.63)分 vs.(78.27±3.01)分，P<0.05]，且治療后觀察組的卡氏評分顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 小劑量多西他賽與順鉑化療聯(lián)合三維適形放療治療食管癌患者是安全、有效的。

食管癌；適形放療；同步放化療

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，在早期，患者多選擇手術(shù)治療，但因早期食管癌的臨床癥狀不甚明顯，待發(fā)現(xiàn)時(shí)已到了中晚期，此時(shí)喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。食管癌的病理類型大部分屬于鱗癌，對放射線較為敏感。因此，對于喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期食管癌患者，放射治療是主要的治療方法之一。然而，單純放射治療患者的生存率較低，現(xiàn)代研究表明[2]，同步放化療是食管癌治療中效果較好的綜合治療方法。多西他賽和順鉑是臨床治療食管癌的一、二線化療藥物，然而，單獨(dú)應(yīng)用需加大劑量，雖然效果較好，但不良反應(yīng)較多?；诖?，筆者選取2010年1月—2013年6月我院治療的食管癌患者56例，對其采用三維適形放療聯(lián)合小劑量多西他賽+順鉑(DP)方案化療，并與單純放療進(jìn)行對比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月—2013年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院住院治療的中晚期、喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的食管癌患者56例，所有患者經(jīng)病理學(xué)確診均為食管鱗癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)均未接受過放化療，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。治療前卡氏評分≥70分，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常，無消化道出血、穿孔和梗阻等放化療禁忌證，患者簽署放化療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前1個(gè)月內(nèi)接受過放化療，有既往治療史和家族遺傳史；預(yù)計(jì)生存期≤6個(gè)月，治療前卡氏評分<70分，合并嚴(yán)重的心、肝、肺、腎疾病或造血系統(tǒng)功能異常，不能耐受放化療。將患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組28例，男20例，女8例；年齡43～78(56.8±4.4)歲；按UICC分段標(biāo)準(zhǔn)，胸上段5例，胸中段20例，胸下段3例；按照1981年MOSS提出的CT分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，II期3例，III期16例，IV期9例；病程1～3個(gè)月；合并高血壓5例，糖尿病2例，冠心病3例。對照組28例，男21例，女7例；年齡44～76(55.9±4.1)歲；胸上段4例，胸中段19例，胸下段5例；II期3例，III期14例，IV期11例；病程2～3個(gè)月；合并高血壓4例，糖尿病3例，冠心病2例。2組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組：患者均采用三維適形放療(3D-CRT)，患者采取仰臥位，負(fù)壓真空墊或熱塑模固定，螺旋CT強(qiáng)化掃描，層厚5 mm，掃描圖像輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)，由2名以上醫(yī)師(至少1名副主任醫(yī)師)共同勾畫靶區(qū)。大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)：腫瘤原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)：GTV的上下方向外擴(kuò)大2.0～3.0 cm，前后左右各向外擴(kuò)大1.0 cm；CTV向外擴(kuò)大0.5～1.0 cm 為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。同時(shí)勾畫周圍重要器官及組織，經(jīng)三維重建，設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，一般設(shè)3～4個(gè)共面野，使用直線加速器 6MV-X射線，1.8～2 Gy/次，5次/周，靶區(qū)劑量60～66 Gy/30～33次，全肺接受20 Gy劑量的肺體積<30%，脊髓受照劑量<45 Gy。觀察組：亦采用三維適形放療(操作步驟同對照組)，并在開始三維適型放療即給予小劑量TP方案化療。小劑量TP方案：多西他賽注射液40 mg/周，注射用順鉑40 mg/周，第1、8、15、22、36天，共5次；同時(shí)予止吐及抗過敏等處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀積分：2組患者治療前和治療后1個(gè)月分別對其臨床癥狀進(jìn)行評分，包括聲音嘶啞、進(jìn)食梗阻和飲水嗆咳等。癥狀嚴(yán)重程度分為0～3分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 近期療效：2組患者治療后1個(gè)月復(fù)查頭部、鼻咽部、頸部和胸部CT、鼻咽鏡和腹部B型超聲，評價(jià)近期療效。近期療效參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，包括完全緩解(CR)，即全部病灶消失至少維持4周；部分緩解(PR)，病灶縮小≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定(SD)，病灶介于PD和PR之間；進(jìn)展(PD)，出現(xiàn)新病灶或原有病灶增加>20%[4]。近期緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng)：記錄2組患者開始治療后的不良反應(yīng)。放療不良反應(yīng)主要為放射性食管炎，參照美國放射腫瘤協(xié)會(huì)放射反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RTOG)，分1～4級：0級，無癥狀；1級：輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需用表面麻醉藥、非麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)半流飲食；2 級：中度吞咽困難或吞咽疼痛，需麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)流質(zhì)飲食；3級：重度吞咽困難或吞咽疼痛，伴脫水或體質(zhì)量下降>15%,需鼻胃飼或靜脈輸液補(bǔ)充營養(yǎng)；4級：完全梗阻，潰瘍、穿孔或瘺道形成[3]?；煵涣挤磻?yīng)參照世界衛(wèi)生組織(WHO) 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分1～4級：1級，輕度反應(yīng)，不需要治療；2級，中度反應(yīng)，需要治療；3級，重度反應(yīng)，威脅生命，但可恢復(fù)；4級，嚴(yán)重反應(yīng)，直接致死或促進(jìn)死亡[5]。

1.3.4 生活質(zhì)量：采用美國東部腫瘤協(xié)作組Karnofsky(卡氏評分，KPS)對于2組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。100分，身體正常，無任何不適；90分，能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微不適；80分，勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些不適；70分，生活可自理，但不能維持正常生活或工作；60分，有時(shí)需人扶助，但大多數(shù)時(shí)間可自理；50分，常需人照料；40分，生活不能自理，需照顧；30分，生活嚴(yán)重不能自理；20分，病重，需住院積極支持治療；10分，病危，臨近死亡；0分，死亡[6]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀積分比較 與治療前比較，2組患者治療后的聲音嘶啞、進(jìn)食梗阻和飲水嗆咳積分均顯著降低(P<0.05)；且觀察組上述積分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 近期療效比較 治療后觀察組近期緩解率為89.28%，高于對照組的42.86%(χ2=6.282，P=0.012)。見表2。

表2 2組患者治療后的近期療效對比 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組患者的放射性食管炎、惡心嘔吐和骨髓抑制發(fā)生率分別為60.71%、25.00%和64.29%，對照組患者發(fā)生率分別為53.57%、28.57%和60.71%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.136、0.043、0.036，P>0.05)。所有不良反應(yīng)以1～2級為主，經(jīng)相應(yīng)對癥處理，癥狀均可逐步恢復(fù)，不影響治療的進(jìn)行。見表3。

表3 2組患者主要不良反應(yīng) [例(%)]

2.4 生活質(zhì)量比較 觀察組治療前卡氏評分(75.64±2.36)分，治療后為(82.09±3.39)分；對照組治療前卡氏評分(74.60±2.63)分，治療后為(78.27±3.01)分。2組患者治療后的卡氏評分均顯著高于治療前(t=8.263、4.858，P均<0.05)，且觀察組的卡氏評分顯著高于對照組(t=4.459，P<0.05)。

3 討 論

食管癌是臨床常見的消化系統(tǒng)腫瘤，該病早期臨床癥狀不明顯，容易被忽視，大多數(shù)患者就診時(shí)已到了中晚期，此時(shí)失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。由于食管癌的病理類型大部分屬于鱗癌[7]，對放射線較為敏感，因此，對于中晚期喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的食管癌患者，放射治療是主要的治療方法，但常規(guī)放療患者的生存率較低，主要原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來，應(yīng)用同步放化療日益受到醫(yī)學(xué)界重視[8]。由于食管癌常規(guī)放療不能保證腫瘤靶體積足夠劑量分布[9]，且放療不良反應(yīng)較大，聯(lián)合化療更進(jìn)一步加重其不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療。三維適形放療(3D-CRT)可使腫瘤靶體積及正常組織達(dá)到較為理想的劑量分布，并且可減少放療的不良反應(yīng)[10]。通過采用同期放化療，化療藥物能提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，與此同時(shí)，放射治療也可增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性，從而增強(qiáng)對局部腫瘤的殺傷力，避免癌細(xì)胞在放療后的快速再增殖[11～13]。本研究我們希望能夠通過三維適形放療與小劑量TP(多西他賽+順鉑)同步治療晚期食管癌，以增加腫瘤的放療敏感性、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而延長患者的生存期。

多西他賽屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，其抗腫瘤作用是紫杉醇的數(shù)倍，主要是通過干擾細(xì)胞的有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管系統(tǒng)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞有絲分裂和增殖的目的，可使細(xì)胞周期同步化，使細(xì)胞阻滯在對放療最敏感的G2/M期[14，15]。因而，多西他賽被認(rèn)為是細(xì)胞周期特異性放射增敏劑[16]，而對G0期細(xì)胞則無此作用，由于正常細(xì)胞大部分處于這一時(shí)期，故此，采用多西他賽進(jìn)行化療可以預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，殺滅增殖期的癌細(xì)胞，同時(shí)對放療有較強(qiáng)的增敏作用，且對正常組織無放射性損傷作用。研究表明[17，18]，單藥多西他塞治療食管癌的有效率可達(dá)23%，且其對放射治療具有增敏作用。順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，可抑制DNA復(fù)制，阻斷細(xì)胞分裂，具有廣譜抗腫瘤作用，能夠抑制癌細(xì)胞亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復(fù)[19，20]。本文結(jié)果提示，采用小劑量TP(多西他賽+順鉑)化療與三維適形放療聯(lián)合治療食管癌療效確切、值得肯定。

綜上，采用小劑量多西他賽與順鉑化療聯(lián)合三維適形放療治療食管癌，可以明顯改善患者的臨床癥狀，提高其近期療效，且安全性較高，具有較高的臨床價(jià)值。然而，由于本次研究樣本量有限，對其長期療效有待今后繼續(xù)進(jìn)一步研究。

表1 2組患者治療前后臨床癥狀積分比較分)

注：與治療前比較，t觀察組=13.377、0.453、6.491；t對照組=6.338、5.556、2.957，aP<0.01

1 Iwama M,Fujiwara Y,Sato K,et al.The significance of chemoradiation therapy for TNM cStage II～I(xiàn)II esophageal squamous cell carcinoma[J].Gan To Kagaku Ryoho,2011,38(12):2090-2092.

2 蔡凱,蘇齊鑒,胡聯(lián)民,等.中晚期食管癌后程加速超分割適形放療同期化療的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(3):523-526.

3 楊曉輝,蔣紹香,阮展鴻,等.多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(7):1488-1490.

4 許曉峰,李碩,熊偉堅(jiān),等.中晚期鼻咽癌奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療與同步放化療的臨床對比觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(6):1307-1309.

5 曾守群,陳遠(yuǎn)航,何平,等.熱療聯(lián)合同步放化療治療中晚期食管癌的臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(30):3175-3176.

6 蔡茂懷,柏會(huì)明,仇紅艷,等.欖香烯注射液聯(lián)合同步放化療后鞏固化療治療晚期食管癌近期療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(7):957-959.

7 趙維勇,張麗珍,王繼榮.三維適形放療聯(lián)合不同化療方案治療中晚期食管癌的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(5):956-958.

8 王嵐.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱治療老年中晚期食管癌的近期臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(21):4127-4129.

9 張芳芳,鄺先奎,董文杰,等.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶治療晚期食管癌療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2014,28(2):197-199.

10 Yamashita H,Okuma K,Wakui R,et al.Details of recurrence sites after elective nodal irradiation (ENI) using 3D-conformal radiotherapy (3D-CRT) combined with chemotherapy for thoracic esophageal squamous cell carcinoma--a retrospective analysis[J].Radiother Oncol,2011,98(2):255-260.

11 張國政.三維適形放療聯(lián)合多西他賽為主的化療同步治療局部晚期食管癌療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2012,25(4):301-303.

12 高彤,王曉燕,趙麗霞,等.食管胃結(jié)合部癌治療中替吉奧膠囊同步三維適形放療的臨床應(yīng)用[J].疑難病雜志，2014，13(7)：690-693.

13 高彤,郭燕，王筠，等.不同劑量三維適形放療對惡性腫瘤患者凝血功能的影響[J].疑難病雜志，2013，12(6)：446-447.

14 姜松齡,李心忠.多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2011,24(1):19-20.

15 彭雷,盧鑫,朱兆峰,等.調(diào)強(qiáng)放射治療同步多西他賽化療治療局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2013,20(12):1364-1367.

16 蔡君東,劉晶,曾淑超,等.三維適形放療不同聯(lián)合方式治療中晚期食管癌的對比研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2014,33(1):40-44.

17 Lv J,Cao XF,Zhu B,et al.Long-term efficacy of perioperative chemoradiotherapy on esophageal squamous cell carcinoma[J].World J Gastroenterol,2010,16(13):1649-1654.

18 潘險(xiǎn)峰，徐炎華，龍健.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或多西他賽治療晚期胃癌的前瞻性隨機(jī)對照研究[J].疑難病雜志，2014,13(10):1015-1018.

19 石明宏,程節(jié)鳳,王琍,等.三維適行放療同期多西紫杉醇和順鉑化療治療中晚期食管癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2013,26(6):501-503.

20 高麗珍,高峨嵋,白云飛，等.順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療在中晚期卵巢癌圍術(shù)期的應(yīng)用[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2012,24(8):36-39.

The concurrent efficacy of low dose TP term radiotherapy and chemotherapy for esophageal cancer

FANRuihua,ZHANGTiecheng,YAORong,HUANGMingde.DepartmentofMedicalOncology,FirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Huaian223300,China

Objective To observe the short term efficacy and safety of three-dimensional conformal radiotherapy combined with small dose of TP (docetaxel + cisplatin) chemotherapy for patients with esophageal cancer.Methods 56 cases of esophageal cancer patients were randomly divided into observation group and control group with 28 cases in each group. Three dimensional conformal radiotherapy combined with low-dose TP chemotherapy were performed in the observation group, and the control group was treated with three-dimensional conformal radiotherapy. The clinical symptom score, the short-term efficacy, the incidence of adverse reactions and the quality of life score were compared between the 2 groups before and after treatment.Results After treatment, the patients in both of the two groups’ hoarseness, eating obstruction and drinking cough score were significantly lower than those before treatment (P<0.05), and the observation group’s hoarseness was significantly lower than that of control group (P<0.05). The observation group’s short term improvement rate was 89.28%, which was higher than 42.86% in the control group (P<0.05). Observation group patients’ radiation-induced esophageal inflammation, nausea and vomiting, bone marrow inhibited total incidence rate were 60.72% and 25.00% and 64.29% respectively, the control group patients were 53.57%, 28.57%, 60.71% respectively, the difference between the 2 groups did not show statistically significant (P<0.05). Karnofsky score of the two groups after treatment was significantly higher than that of before treatment (75.64±2.36) points vs. (82.09±3.39) points, (74.60±2.63) points vs. (78.27±3.01) points, respectively,P<0.05) and after treatment observation group’s Karnofsky score was significantly higher than that of the control group (P<0.05).Conclusion Low dose of docetaxel and cisplatin chemotherapy combined with three-dimensional conformal radiotherapy for patients with esophageal cancer is safe and effective.

Esophageal cancer; Conformal radiotherapy; Concurrent chemo-radiotherapy

223300 南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.006

2015-06-11)